背景和目的冠心病（coronary artery disease,CAD）是当前全球范围内的首要死因,其发病受到遗传、代谢及生活方式等多种因素影响。血清胆固醇水平升高是CAD的独立危险因素。鸡蛋胆固醇含量丰富,大量食用可导致血脂升高,低密度脂蛋白氧化敏感性增强,并强化膳食饱和脂肪酸对脂质代谢的不利影响;然而,鸡蛋也是类胡萝卜素、卵磷脂与多种生物活性肽的重要来源,具有抑制脂质氧化、调节胆固醇吸收、降低血压等心血管保护作用。因此,长期以来,鸡蛋摄入量与CAD发病风险间的关系始终备受关注。基于队列数据的meta分析表明,在适当范围内提高鸡蛋摄入量并未显著增加CAD风险。然而,现有研究大多基于欧美人群开展,研究对象平均鸡蛋摄入量偏低,大量食用鸡蛋的潜在心血管风险证据较为缺乏。同时,与我国人群相比,欧美国家膳食胆固醇来源于鸡蛋的比例有限,而膳食饱和脂肪酸供能比明显偏高,其研究结论并不完全适合在我国推广。此外,现有研究多以基线单次调查的摄入量评估鸡蛋摄入与CAD风险的关系,尚未深入探索保持或改变鸡蛋摄入带来的潜在影响。另一方面,实验室及临床证据提示,鸡蛋摄入量与CAD风险间的关联可能受到个体遗传易感性的影响,但人群证据仍然处于空白状态。近期,我国一项研究基于CAD及其相关亚表型共540个单核苷酸多态（single nucleotide polymorphisms,SNP）构建并验证了我国人群首个CAD多基因遗传风险综合评分（CAD metaPRS）,为进一步探索鸡蛋摄入量与遗传风险在CAD发病中的交互作用提供了可能。综上,本研究将依托于我国大型前瞻性队列,深入分析基线鸡蛋摄入量与CAD发病风险间的关联以及大量鸡蛋摄入的健康效应;在此基础上,进一步利用多次动态随访数据,探索鸡蛋摄入量变化与CAD风险间的关系;同时,借助CAD metaPRS,首次在队列人群中对鸡蛋摄入量与遗传风险在CAD发病中的交互作用与联合效应进行系统评估。对象和方法研究对象来自大型前瞻性队列研究中国动脉粥样硬化性心血管疾病风险预测项目（Prediction for Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk in China,China-PAR）中三个具有膳食信息的子队列,包括中国心血管疾病流行病多中心协作研究1998（China Multi-Center Collaborative Study of Cardiovascular Epidemiology,ChinaMUCA 1998）、中国心血管健康多中心合作研究（International Collaborative Study of Cardiovascular disease in Asia,InterASIA）及中国代谢综合征社区干预研究暨中国家庭健康研究（Community Intervention of Metabolic Syndrome in China＆Chinese Family Health Study,CIMIC）。ChinaMUCA 1998 及 InterASIA 子队列分别于1998年及2000～2001年开展基线调查。CIMIC子队列于2007～2008年开展基线调查,同时期上述两个子队列进行了首次随访。此后,三个子队列统一于2012～2015年及2018～2021年开展了后续两次随访。基线及随访期间,通过问卷调查及体格检查收集研究对象人口学特征及心血管疾病主要危险因素暴露情况,采集外周血样本用于实验室检测及基因分型。结局事件确认以约访及入户调查为主,以电子病历、死亡医学证明等材料为补充。本研究定义结局事件为CAD,包括不稳定型心绞痛、非致死性心肌梗死及冠心病死亡。随访时长定义为基线调查或首次随访（分析鸡蛋摄入量改变时）与观察终点（CAD发生、研究对象死亡或末次随访中最早的一个）之间的间隔时间。本研究采用回顾性膳食调查方法,询问研究对象近一年内鸡蛋食用频率及数量。分析鸡蛋摄入量与CAD风险的关系时,根据基线鸡蛋摄入量分为5组:＜1个/周、1～＜3个/周、3～＜6个/周、6～＜10个/周、≥10个/周。分析鸡蛋摄入量改变与CAD风险的关系时,参考鸡蛋摄入量与CAD风险的剂量反应关系,根据基线与首次随访鸡蛋摄入量分为4组:始终＜6个/周、由＜6个/周增至≥6个/周、由≥6个/周降至＜6个/周、始终≥6个/周。分析遗传风险、鸡蛋摄入量与CAD发病的关系时,首先利用CAD metaPRS评估遗传风险并依据评分的五分位数对研究对象进行分层（低遗传风险:＜20%,中遗传风险:20%～＜80%,高遗传风险:≥80%）,各层内将基线鸡蛋摄入量合并为3组:＜6个/周、6～＜10个/周、≥10个/周;在此基础上根据遗传风险及摄入量进行联合分组,探索其联合效应。生存分析采用分层Cox比例风险模型,将队列来源作为分层变量,计算CAD发病的风险比（hazard ratio,HR）及其 95%置信区间（95%confidence interval,95%CI）:模型1调整性别、年龄;模型2进一步调整地域、城乡、收入水平、受教育水平、CAD家族史、吸烟、饮酒及身体活动水平;模型3进一步调整BMI,高血压、糖尿病及高胆固醇血症病史。基于模型3,采用各协变量均值计算十年校正风险。涉及多组间两两比较时,采用浮动绝对危险（floating absolute risks,FAR）计算95%CI。利用限制性立方样条（restricted cubic spline,RCS）探索鸡蛋摄入量及metaPRS与CAD发病之间的剂量-反应关系。通过在Cox模型中加入乘积项评估乘性交互作用,通过计算超额相对危险度（relative excess risk of interaction,RERI）、归因比（attributable proportion due to interaction,AP）等指标评估加性交互作用。根据研究对象基本特征分层,进行亚组分析。敏感性分析主要包括:1)逐一在各子队列中进行分析,采用meta分析合并子队列效应值;2)换用带有时依协变量的Cox模型,纳入CAD发病前各次调查的鸡蛋摄入量;3)换用Fine-Gray模型,考虑非CAD死亡的竞争风险;4)统一将2007～2008年调查作为基线;5)剔除基线/首次随访后1年内CAD发病者;6)排除基线/首次随访中服用降脂药者;7)进一步调整红肉及蔬果摄入量等。双侧检验P＜0.05定义为差异有统计学意义。结果在鸡蛋摄入量与CAD风险的分析中,共纳入基线时未患有CAD及其他重大慢病者105,822人,平均随访11.9年,新发CAD事件2,989例。多因素调整后（模型3）,以鸡蛋摄入量＜1个/周者为参照,摄入量为1～＜3个/周、3～＜6个/周、6～＜10个/周与≥10个/周者,CAD发病的HR（95%CI）分别为0.98（0.85,1.12）、0.93（0.81,1.06）、1.15（1.00,1.31）和 1.40（1.23,1.60）。RCS 曲线提示,鸡蛋摄入量与CAD风险间呈近似J型关联:当摄入量较低（约＜6个/周）时,鸡蛋摄入量与CAD发病之间未见显著相关;而随着鸡蛋摄入量继续提高,CAD发病风险将明显增加。在鸡蛋摄入量改变与CAD风险的分析中,共纳入首次随访时未患有CAD及其他重大慢病者78,354人,平均随访6.1年,新发CAD事件1,546例。多因素调整后（FAR法计算95%CI）,与鸡蛋摄入量始终＜6个/周者（HR:1.00;95%CI:0.90,1.11）相比,摄入量由＜6个/周增至≥6个/周、由≥6个/周降至＜6个/周与始终≥6 个/周者,CAD 风险分别提高 17%（HR:1.17;95%CI:1.05,1.30）、31%（HR:1.31;95%CI:1.18,1.47）和34%（HR:1.34;95%CI:1.20,1.50）。在遗传风险、鸡蛋摄入量与CAD风险的分析中,共纳入具有基因分型且基线时未患有CAD及其他重大慢病者39,705人,平均随访13.0年,新发CAD事件1,310例。多因素调整后,CAD metaPRS（P趋势＜0.001）和鸡蛋摄入量（P趋势=0.001）均与CAD发病风险间存在正向关联。遗传风险分层结果显示,高遗传风险人群中,鸡蛋摄入量的效应可能更加显著:以鸡蛋摄入量＜6个/周者为对照,低遗传风险人群中,摄入量为6～＜10个/周及≥10个/周者,HR（95%CI）分别为1.11（0.75,1.64）及 1.21（0.72,2.03）;中遗传风险人群中,相应的 HR（95%CI）分别为1.11（0.92,1.34）及1.17（0.94,1.45）;而高风险人群中,相应的HR（95%CI）则分别为 1.21（0.94,1.55）及 1.53（1.18,1.99）。同时,遗传风险与鸡蛋摄入量的联合效应分析显示,多因素调整后（FAR法计算95%CI）,以低遗传风险且鸡蛋摄入量＜6个/周者（HR:1.00;95%CI:0.82,1.22;校正十年累积风险:1.06%±0.11%）为对照,各联合分组的HR（95%CI）分别为1.14（0.82,1.59）[低遗传风险且鸡蛋摄入量6～＜10个/周]、0.92（0.60,1.41）[低遗传风险且鸡蛋摄入量≥10个/周]、1.35（1.22,1.49）[中遗传风险且鸡蛋摄入量＜6个/周]、1.49（1.27,1.75）[中遗传风险且鸡蛋摄入量6～＜10个/周]、1.54（1.28,1.85）[中遗传风险且鸡蛋摄入量≥10个/周]、2.06（1.80,2.36）[高遗传风险且鸡蛋摄入量＜6个/周]、2.48（2.01,3.06）[高遗传风险且鸡蛋摄入量6～＜10个/周]、3.55（2.90,4.33）[高遗传风险且鸡蛋摄入量≥10个/周];相似地,校正十年累积风险分别为 1.22±0.21%、0.98±0.22%、1.44±0.08%、1.59±0.14%、1.65±0.16%、2.19±0.17%、2.63±0.30%及3.80±0.41%。各遗传风险组间HR（95%CI）及校正十年CAD风险均未出现交叉。此外,交互作用分析显示,遗传风险与鸡蛋摄入量间存在显著的乘性交互（P=0.04）,加性交互表现为协同作用（RERI:0.59;95%CI:0.17,1.01）。在高遗传风险且鸡蛋摄入量≥10个/周的人群中,约25%（AP:0.25;95%CI:0.10,0.41）的效应可归因于两者间的加性交互。亚组分析显示,各子队列及不同特征人群中分析结果未见显著差异,各项敏感性分析与主要分析结果间亦无明显差异。结论本研究在我国队列人群中观察到,鸡蛋摄入量与CAD发病风险间存在近似J形关联:当鸡蛋摄入量处于适量范围（约＜6个/周）内,摄入量与CAD发病风险之间未见显著相关;但随着摄入量继续提高,CAD风险明显增加。长期保持较高的鸡蛋摄入量（约≥6个/周）者,CAD风险增长幅度更大,而将摄入量降至适当水平可在一定程度上降低CAD风险。此外,本研究提示,遗传风险与鸡蛋摄入量在CAD发病中可能存在协同作用。尽管并不能完全抵消遗传背景的影响,但与低、中遗传风险个体相比,高遗传风险者有望从保持适量鸡蛋摄入中得到更显著的心血管健康获益。