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【背景】丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus,HCV）感染导致的丙型肝炎流行广泛,已成为中国乃至全球重要公共卫生问题之一。根据世界卫生组织（World Health Organization,WHO）估计,全球约有1.85亿人感染HCV,每年约有39.9万人死于HCV感染相关疾病。在中国,约有2500万人感染HCV,疾病负担高居世界前列。既往研究已明确HCV感染病程是HCV病毒学特征、环境因素和宿主免疫相互作用、相互影响的过程,其中宿主免疫起主导作用。研究表明肿瘤坏死因子超家族（Tumor necrosis factor superfamily,TNFSF）/肿瘤坏死因子受体超家族（Tumor necrosis factor superfamily,TNFRSF）单独或结合后可参与多种生理和病理过程,作为该家族的相对重要成员,TNFSF4、TNFSF8及其受体基因单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism,SNPs）与多种免疫疾病相关,其编码蛋白在细胞存活和增殖、炎症和免疫等方面发挥作用。因此,我们推测TNFSF4、TNFRSF4、TNFSF8和TNFRSF8免疫基因变异可能会影响HCV感染进程,进而影响HCV感染结局。【目的】探索TNFSF4、TNFRSF4、TNFSF8和TNFSF8基因SNPs位点与HCV感染结局的关系及其病因学机制。【方法】本研究采用病例-对照研究和病例-病例研究设计,选取课题组自2011年10月以来纳入的HCV感染高危人群（吸毒人群、透析人群和既往有偿献血人群）为研究对象;根据文献报道和生物信息学功能预测,选取TNFSF4、TNFRSF4、TNFSF8和TNFRSF8基因的8个候选SNPs,采用Taq Man-MGB技术进行基因分型;根据遗传定律,采用共显性模型、显性模型、隐性模型和相加模型四种遗传模型分析携带不同SNPs位点基因型的个体与HCV感染结局的内在联系。此外,通过多种统计学分析（如逐步回归分析、联合作用分析、分层分析和交互作用分析）和生物信息学分析去进一步探索宿主（基因变异）-环境因素与HCV感染结局关联以及可能的生物功能机制。【结果】本研究共纳入研究对象3690例,平均年龄为50.54±14.02岁,≥50岁有1994（54.04%）例,男性有1870（50.68%）例。TNFSF4-rs7514229(G>T,共显性模型:调整OR=6.53,95%CI=3.77-11.3,P<0.001,PFDR=0.002;显性模型:调整OR=1.37,95%CI=1.13-1.66,P=0.001,PFDR=0.007;隐性模型:调整OR=6.40,95%CI=3.70-11.05,P<0.001,PFDR=0.007;相加模型:调整OR=1.52,95%CI=1.29-1.78,P<0.001,PFDR=0.004)、TNFSF4-rs3850641(A>G,共显性模型:调整OR=2.18,95%CI=1.39-3.41,P=0.001,PFDR=0.002;显性模型:调整OR=1.29,95%CI=1.09-1.53,P=0.002,PFDR=0.007;隐性模型:调整OR=2.05,95%CI=1.31-3.20,P=0.002,PFDR=0.007;相加模型:调整OR=1.31,95%CI=1.13-1.51,P<0.001,PFDR=0.004)、TNFSF8-rs3181366(C>T,共显性模型:调整OR=1.59,95%CI=1.20-2.10,P=0.001,PFDR=0.002;显性模型:调整OR=1.20,95%CI=1.03-1.40,P=0.018,PFDR=0.032;隐性模型:调整OR=1.50,95%CI=1.15-1.97,P=0.003,PFDR=0.007;相加模型:调整OR=1.21,95%CI=1.07-1.36,P=0.002,PFDR=0.004)和TNFSF8-rs2295800(T>C,共显性模型:调整OR=1.26,95%CI=1.07-1.48,P=0.005,PFDR=0.035;显性模型:调整OR=1.22,95%CI=1.04-1.42,P=0.012,PFDR=0.028)SNPs位点多态性与HCV感染风险存在相关。生物信息学分析显示,SNPs位点rs3181366、rs7514229、rs3850641和rs2295800可能通过调节对应基因区域的转录调控原件活性,进而影响基因表达,且rs3850641和rs2295800可能通过影响mi RNA的结合影响m RNA的转录,导致前者的结构变化,或影响启动子激活与转录,从而调节疾病易感性。【结论】在中国HCV感染高危人群中,TNFSF4 rs7514229-T,rs3850641-G,TNFSF8 rs3181366-T和rs2295800-C等位基因会增加HCV感染风险。本研究从人群基因的角度研究疾病的进展,加强了对免疫机制的理解,且发现了新的HCV易感免疫生物标志物,为制定筛查和识别易感人群的策略奠定坚实的基础。