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研究背景:抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)脑炎是一种严重且罕见的自身免疫性疾病,它主要是由机体自身产生的选择性的、可逆性的抗体介导的NMDAR的交联和内化而导致。抗NMDAR脑炎患者的主要临床表现为精神行为异常、癫痫发作、意识水平下降等,可伴或不伴有肿瘤。治疗方面,大多数抗NMDAR脑炎患者对肿瘤切除和免疫治疗有反应,一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)、血浆置换,有时患者需要被启动联合二线免疫治疗,如利妥昔单抗(rituximab,RTX)、环磷酰胺等。机体中,由于自由基产生的增加和/或抗氧化系统水平的下降,进而导致促氧化生成系统与抗氧化防御系统失去平衡,促氧化过程相对占优势的状态被称为氧化应激。过量生成的自由基可造成脂质过氧化及蛋白质等成分的修饰,进而造成细胞膜、线粒体等结构被破坏,最终造成如谷氨酸能、多巴胺能等神经递质或受体改变。抗氧化防御系统是由一系列的酶类抗氧化剂和非酶类抗氧化剂共同组成的。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)是重要的酶类抗氧化剂之一,目前已有大量研究证明,尿酸、白蛋白和胆红素均为具有高效的抗氧化特性的非酶类抗氧化剂。因此,SOD、尿酸、白蛋白和胆红素作为有效的抗氧化成分,在一定程度上可以用来评价机体的抗氧化状态。大量研究表明,氧化应激与许多疾病的发病和进展息息相关,例如神经退行性疾病,包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)和帕金森病(Parkinson’s disease,PD);自身免疫性疾病,包括系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE),多发性硬化(multiple sclerosis,MS);精神疾病,包括精神分裂症等。然而,作为一种自身免疫性疾病,抗NMDAR脑炎与氧化应激之间的联系,尤其是与患者抗氧化状态之间的关系,在国内外研究中却鲜有阐明。抗NMDAR脑炎作为一种严重而罕见的自身免疫疾病,通常需要长期的免疫治疗来改善预后和避免复发。因此,及时识别和监测疾病的进展是临床上疾病管理的重点。各种氧化应激相关的分子已被证实可在许多疾病的诊断、疾病活动程度的判断及疾病预后预测方面发挥重要作用,成为评价疾病风险及疾病严重程度、预测患者恢复情况的相关标志物,如SOD、过氧化氢酶等氧化应激相关指标在MS治疗反应和预后监测中的应用。而对于首发首诊的抗NMDAR脑炎患者,其在疾病活动期、启动规律免疫治疗前的血清抗氧化水平是否可在预测患者疾病严重程度、治疗反应和预后等方面产生一定的作用仍然未知。研究目的:通过检测抗NMDAR脑炎活动期患者血清酶类抗氧化剂(SOD)和非酶类抗氧化剂(尿酸、白蛋白、胆红素)的水平来评价患者的抗氧化状态,探讨氧化应激在抗NMDAR脑炎发病中可能的作用机制,并进一步探索患者的血清抗氧化剂水平与临床特征、治疗反应和一年预后的关系。研究方法:研究纳入了自2015年1月1日至2019年6月30日在山东大学附属山东省立医院住院并被首次诊断为抗NMDAR脑炎的患者共27例,并从我院健康查体中心随机筛选出同期年龄和性别匹配的健康对照者(healthy controls,HCs)共186例。所有参与人员均在至少12小时空腹后采取静脉血检测血清SOD、尿酸、白蛋白、总胆红素(total bilirubin,TBil)和间接胆红素(indirect bilirubin,IBil)水平。其中,所有纳入的抗NMDAR脑炎患者血样采集均于入院次日早晨完成,并在启动规律免疫治疗前进行。采样时,所有患者均处于疾病活动期。收集患者临床特征、辅助检查结果等信息,并采用改良Rankin评分(modified Rankin Scale,mRS)评价患者的神经功能状态。对比分析患者与对照组血清SOD、尿酸、白蛋白、TBil和IBil的差别,并通过根据临床特点的亚组分析、与临床参数间的相关性分析,进一步探讨患者血清抗氧化剂水平与临床特征、治疗反应等的关系。其中,共18例患者接受了为期一年的随访,通过生存分析来探索上述血清抗氧化指标对预后的影响。研究结果:(1)抗NMDAR脑炎患者的血清SOD、尿酸、白蛋白、TBil、IBil水平均显著低于年龄性别相匹配的HCs血清水平(p均<0.001);基于性别差异将患者和对照组分为男性组和女性组,结果显示无论在男性组还是在女性组,患者上述指标水平较HCs也均明显减低(男性患者和男性对照组的血清白蛋白、TBil、IBil之间差异的p值分别为:p=0.011,p=0.008,p=0.013;其他组之间p均<0.001)。(2)基于抗NMDAR脑炎患者临床特征进行的亚组分析显示:有自主神经功能障碍的患者血清SOD水平明显减低(p=0.040);有精神症状、意识水平下降的患者血清白蛋白水平明显减低(p=0.036,p=0.020);表现为记忆力减退的患者血清尿酸水平明显增高(p=0.045);表现为中枢性低通气、或需要启动机械通气治疗、或需要入住重症加强护理病房(intensive care unit,ICU)的重症患者血清SOD水平明显降低(p=0.020,p=0.002,p=0.041),血清尿酸水平明显降低(p=0.030,p=0.013,p=0.006);治疗效果不佳的患者血清SOD水平和尿酸水平明显降低(p=0.012,p=0.038)。相关性分析显示,入院时患者的mRS评分与血清尿酸水平呈明显负相关(r=-0.400,p=0.039)。(3)对一年预后进行的生存分析显示:较高血清SOD水平和较高血清尿酸水平的患者在一年内达到预后良好(即恢复至无他人照顾可进行日常生活)的神经功能状态更快(p=0.017,p=0.049)。研究结论:抗NMDAR脑炎患者在启动规律免疫治疗前的血清SOD水平与血清非酶类抗氧化剂(尿酸、白蛋白、TBil、IBil)水平与健康人群相比均明显偏低。其中,一些血清抗氧化剂水平与患者的临床表现相关:如低血清白蛋白水平与精神症状、低血清白蛋白水平与意识水平下降、低血清SOD水平与自主神经功能障碍、高血清尿酸水平与记忆力障碍。活动期血清SOD水平和尿酸水平偏低的患者往往可能发展出现更严重的临床表现、不良的治疗反应和更慢的神经功能恢复速度,血清SOD和血清尿酸有望成为严重症状患者的识别、治疗反应和预后预测的标志物。