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氟苯尼考(florfenicol)属于氯霉素类抗生素,氟苯尼考在结构上以F原子取代了氯霉素的-OH和以甲砜基(CH3SO2-)基团取代了氯霉素的硝基(-N02)基团。相对于氯霉素,其在达到比氯霉素更好的抗菌效果的同时不会引起再生性障碍贫血。然而,氟苯尼考水溶性极低,影响了其生物利用度。目前大多用有机溶剂、包合、固体分散体等方法来增加其溶解性,但有机溶剂刺激性和毒性较大,其它方法增溶效果差,都不能达到理想效果。因此,利用化学方法将氟苯尼考制成水溶性前药,具有良好的应用前景。氟苯尼考分子中具有一个仲羟基,在碱性催化剂存在下,可以与羧基酸或酸酐发生酯化反应而得到氟苯尼考的前体药物。本研究利用氟苯尼考和琥珀酸酐反应合成得到氟苯尼考琥珀酸酯(Fl-S)及其钠盐,并利用单因素和正交试验筛选了最佳的Fl-S合成工艺流程,结果表明：以4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂,丙酮为溶剂,氟苯尼考：琥珀酸酐DMAP=1:1.2:1.2(摩尔比),温度为60℃,反应时间为8h的条件可以使Fl-S收率最高。利用碳酸氢钠溶液和盐酸可以达到纯化和结晶Fl-S的效果,利用冷冻干燥法可以制备出性状优良的Fl-S的钠盐Fl-SNa。本研究合成的Fl-S,通过熔点仪及高效液相色谱仪(HPLC)分析,该化合物熔点为128.9-129.4℃,化合物纯度较高,氟苯尼考、Fl-S保留时间分别为7.850min和12.175min。紫外吸收光谱测定表明修饰物可能有苯环、-OH.-X及C=O存在；红外吸收光谱测定表明修饰物结构与氟苯尼考相似,但增加了羧酸羰基和酯羰基；通过强碱性条件的水解实验,Fl-S可以水解成氟苯尼考,综上确证了Fl-S合成的成功。对氟苯尼考和Fl-SNa在25℃纯水的溶解度和脂水分配系数的测定结果表明：氟苯尼考溶解度为0.135±0.002g100mL,Fl-SNa为54.524±0.12g/100mL,Fl-SNa水溶性明显增大。氟苯尼考脂水分配系数为2.38,Fl-SNa为0.16。Fl-SNa溶血实验表明,当其浓度达到100mg/mL都没有发生溶血现象,证明其具有做成水溶性注射液或粉针制剂的潜力；通过对Fl-SNa粉末的高温(60℃)、高湿(90%±5%,75±5%)和强光(4500lx±500 lx)的影响因素实验,表明Fl-SNa受高温和强光影响较小,受高湿的影响极大,在75%的条件下5d就增重25.6%。将Fl-SNa做成水溶液和常规氟苯尼考注射剂对健康家兔进行肌肉注射,以氟苯尼考为参照对象,进行药动学的比较。采用HPLC测定血浆药物浓度,血浆浓度最低检测限为0.1ug/mL,并以DAS2.0药动学程序分析药动学参数,用SPSS (17.0)分析所得数据。结果表明A、B组药时数据均符合一级吸收二室模型(权重=1/CC),主要药动学参数如下：A组：Ka为(1.483±0.031)1/h,T1／2α为(0.576±044)h,T1／2β为(2.501±0.203)h,AUC(0-∞)为(28.851±0.494)mg/L*h, Cmax为(8.863±0.254)mg/L,Tmax为(1±0.000h,其拟合方程为：C=73.69e-1.208t +5.592e-0.278t -79.282e-1.483t。B组：Ka为(0.703±0.084)1/h,T1/2α为(1.324±0.295)h,T1/2β为(1.475±0.168)h,AUC(0-·∞)为(39.187±0.413)mg/L*h, Cmax为(7.363±0.085)mg/L, Tmax为(2±0.000)h,拟合方程为：C=126.57e-0.539t +12.417e-0.474t -138.987e-0.703t。本课题根据前药原理,将琥珀酸酐与氟苯尼考的羟基形成酯键,成功合成其前药氟苯尼考琥珀酸单酯(Fl-S),然后将Fl-S与碱性盐反应成水溶性极好的氟苯尼考琥珀酸钠(Fl-SNa)。初步研究了Fl-SNa的表征及Fl-SNa在家兔体内的药动学。本方法操作简单,产物收率较高,反应要求较低,适合工业化生产。