格氏试剂与亚甲基丙二酸酯的不对称共轭加成反应研究

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β-氨基酸及其衍生物广泛的存在于天然产物、药物分子结构中。由于其特殊的结构,在药物分子设计、全合成、多肽合成和超分子自组装等领域都有应用。而现有的合成方法有很多不足:有的使用了毒性很大或者制备方法复杂的辅剂;有的产率或选择性不高,得到的产物往往需要手性拆分。探索新的无毒、简单、高效的β-氨基酸绿色合成方法,是学科的热点,对指导医药工业生产也有很大的价值。  本论文设计了一种以医药中间体(L)-苯甘氨醇为起始底物,合成β3-氨基酸类衍生物的全合成路线。其中构建手性中心的反应步骤,设计合成了一种新型的由Evans手性辅剂修饰的亚甲基丙二酸酯作为Michael受体。反应过程中,Evans辅剂调控底物与格氏试剂反应的区域选择性和立体选择性,使得该步骤得到了1,4-加成选择性81%,d.r.值为97:3的双手性中心产物。通过核磁共振、测旋光度、单晶衍射等方法测定该产物的绝对构型为(S)-(S)。更进一步的,对其中的共轭加成步骤进行有机合成方法学研究,对于苯基格氏试剂,在最优条件下,能得到d.r.比例约为93:7~99:1,产率约为54~92%的1,4-加成产物。产物通过加氢还原,最终得到了几乎为光学纯的(S)型β—氨基酸。  相对于之前报道的β-氨基酸的不对称合成方法,本论文的方法不使用催化剂、避免适用其他有毒或结构复杂的助剂、反应条件不太苛刻,官能团的适用范围更广,是一种绿色、高效的手性β-氨基酸合成方法。
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