新型药物缓释材料的合成及纳米微球的制备

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聚乳酸(PLLA)是合成的可生物降解脂属聚酯的代表,具有无毒、无刺激性,优良的生物相容性和降解性,其最终的降解产物为二氧化碳和水。其研制与开发日益受到人们的重视,被广泛应用于药物释放材料、外科植入材料和组织工程支架材料。但是PLLA的疏水性和缺少可化学反应的官能团的特点限制了它的应用,本论文主要针对这两点,通过引入其它单体与乳酸共聚对PLA进行了功能化改性。采用熔融聚合法以L-乳酸为原料,1,4-丁二醇(BD)为封端剂,氯化亚锡(SnCl2·2H2O)和辛酸亚锡(Sn(OCT)2)为催化剂合成端羟基聚乳酸(PLLA-OH)。熔融聚合反应工艺条件进行了优化,确定最佳工艺条件为:0.1mol%SnCl2·2H2O和0.1mol%Sn(OCT)2,逐步提高反应系统真空度,聚合温度控制在180℃,反应时间为10h。产物经二氯甲烷(CH2Cl2)—甲醇(CH3OH)洗涤纯化,所得产物PLLA-OH重均分子量(Mw)为10000。并采用红外光谱(IR)、核磁共振谱(1H-NMR)和差示扫描热分析(DSC)等手段对聚合物的结构和性能进行了研究。聚磷酸酯(EDP)具有良好的生物相容性、其结构可变性高、有利于对其进行结构修饰及功能化,聚乙二醇(PEG)具有良好的亲水性,其中数均分子量小于4000的PEG可以在生物体内可完全代谢掉。因此我们将EDP和PEG引入PLLA-OH链段中对其进行改性,通过直接熔融聚合法合成了一系列新型的两亲性嵌段共聚物——聚乳酸/磷酸酯/聚乙二醇,使其具有良好的生物降解性,并探讨了不同原料配比对改性材料的影响。采用红外(FT-IR)、核磁(1HNMR)、差热分析(DSC)、X射线衍射(XRD)等手段对共聚物进行了表征,并测试了其亲水性及降解性。探讨了不同原料配比对改性材料的影响,结果表明:亲水链段PEG的数均分子量为2000时,共聚物中PLLA链段及PEG链段均有结晶。随着PEG含量的增加,共聚物的玻璃化转变温度(Tg)下降,共聚物的亲水性增强,降解速度加快。以5-Fu为模型药物,两亲性PLLA/EDP/PEG为药物载体,采用溶剂挥发法制备了粒径介于100nm-200nm之间的纳米载药颗粒。随着PLLA/EDP/PEG中PEG的含量增加,粒径减小,载药微球的载药量(DLC)和包封率(EE)增大,nPLLA/nPEG为5:5时DLC(19.36%)和EE(83.54%)达到最大,体外释药速率也达到最大。通过比较不同pH值溶液中PLLA/EDP/PEG纳米载药微球的释药速率,结果显示在碱性溶液中的释药率达到最大。
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