合欢皮总皂苷抗血管治疗对小鼠肿瘤血供模式及脂合成代谢的影响

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本研究发现,小鼠H22肿瘤中存在内皮性血管和血管生成拟态两种血管,它们的密度均随肿瘤生长不断增加,血管生成拟态并不是内皮性血管出现前的替代性血供管道。中药合欢皮具有抗肿瘤血管新生活性,既往研究发现其活性成分主要为总皂苷。本研究选用两种抗血管阳性药物(参一胶囊和沙利度胺),以H22荷瘤小鼠为模型,研究合欢皮总皂苷对两种血管发生的影响。连续给药15 d后,在200×视域进行血管计数,模型组、参一胶囊组、沙利度胺组和合欢皮组的内皮性血管密度(个)分别为32.67±1.30、26.87±1.03、30.12±2.66和28.31±1.66,血管生成拟态密度(个)分别为12.71±1.54、14.78±1.31、10.73±0.80和12.08±1.31。与模型组比,参一胶囊在8.22 mg/(kg.d)时可以显著抑制H22荷瘤小鼠内皮性血管新生,对血管生成拟态没有抑制作用,在治疗后期会促进血管生成拟态的形成。沙利度胺在150 mg/(kg.d)时不能有效抑制H22荷瘤小鼠内皮性血管新生,但它可以显著抑制血管生成拟态发生。合欢皮总皂苷在8 mg/(kg.d)时除了可以有效抑制内皮性血管新生外,在一定程度上还可以抑制血管生成拟态发生。血流量是反映肿瘤血液灌注情况的理想指标。本研究以H22荷瘤小鼠为对象,借助Sono Vue超声造影技术,从血流动力学角度分析合欢皮总皂苷对小鼠H22肿瘤整体血供情况的影响。连续给药15 d后,模型组、参一胶囊组、沙利度胺组和合欢皮组小鼠肿瘤中造影剂的峰值强度(%)分别为666.50±76.30、346.90±92.53、559.50±91.60和499.90±72.51。与模型组比,参一胶囊和合欢皮总皂苷均可以显著降低造影剂的峰值强度。与模型组比,沙利度胺可以降低造影剂的峰值强度但没有统计学意义,这可能与血管生成拟态在肿瘤血供系统中所占比例较少相关。此外,本研究发现内皮性血管密度、总血管密度与超声造影时造影剂的峰值强度呈正相关关系(R=0.53,P<0.01和R=0.48,P<0.01),而血管生成拟态密度与造影剂的上升时间(R=0.34,P<0.05)、达峰时间(R=0.36,P<0.05)和平均渡越时间(R=0.51,P<0.01)呈正相关关系。肿瘤脂合成代谢水平上调可能是抗血管治疗效果不佳的原因之一。本研究选用脂合成代谢抑制阳性药物(二甲双胍),从整体水平分析抗血管治疗对H22荷瘤小鼠肿瘤脂合成代谢的影响。连续给药12 d后,模型组、参一胶囊组、沙利度胺组、合欢皮组和二甲双胍组小鼠肿瘤的甘油三酯含量(mmol/L)分别为0.46±0.08、0.76±0.11、0.67±0.10、0.15±0.03和0.27±0.03。与模型组比,参一胶囊组和沙利度胺组小鼠肿瘤的甘油三酯含量均显著升高,而二甲双胍组和合欢皮组的甘油三酯含量均显著降低。Western blot结果显示,与模型组比,参一胶囊可以显著上调ACC、FASN、HIF-1α、SREBP-1水平;沙利度胺可以显著上调ACC、FASN、HIF-1α水平;二甲双胍在200 mg/(kg.d)时可以显著下调ACC、FASN、SREBP-1、AMPK水平,上调p-ACC、p-AMPK水平;合欢皮可以显著上调HIF-1α水平,下调FASN、SREBP-1水平。综上,抗血管治疗促进脂肪酸合成代谢可能与HIF-1α、HER2、PI3K/Akt或MAPK、SREBP-1信号通路激活相关,而合欢皮总皂苷含具有脂合成代谢抑制活性的成分。
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