阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)俗称老年痴呆症，是一种常见的神经退行性疾病，其主要的病理特征是神经细胞外由β淀粉样蛋白(Aβ)异常沉积形成淀粉样老年斑(amyloid plaques)和神经细胞内Tau蛋白自聚集出现神经纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)。随着人类寿命的延长和人口老龄化的加重，AD给社会和家庭带来了沉重的经济负担和精神压力，但目前尚无有效的疗法。面对此种情况，新型高效的抗AD药物研发已刻不容缓。近年来，以Tau蛋白为靶点治疗AD的药物研究受到越来越多的关注，而Tau蛋白自聚集抑制剂和GSK3β抑制剂就是其中的典型代表。本文采用基于Topomer CoMFA模型的R基团搜索策略，分别对苯基噻唑酰肼(PTH)类衍生物、氨基噻吩哒嗪酮(ATPZ)类衍生物、马来酰胺类衍生物、吡唑嘧啶类衍生物和吡唑酮类衍生物共5个体系进行了分子设计研究，其中PTHs和ATPZs为Tau蛋白自聚集抑制剂，马来酰胺类、吡唑嘧啶类和吡唑酮类为GSK3β抑制剂。在此基础上，采用分子对接方法对后3个体系与GSK3β受体的结合模式进行了细致地研究。研究结果如下：①P TH类Tau蛋白自聚集抑制剂：对26个样本进行Topomer CoMFA研究，得到了具有较强外部预测能力的Topomer CoMFA模型，其最佳主成分, r~2, q~2, r~2pred分别为5,0.971,0.519和0.889。使用ZINC化合物数据库作为结构片段源，通过3D-QSAR模型搜索具有特定活性贡献的R基团，以活性最高的1号样本为模板，用挑选出的R基团交替取代模板分子相应的R基团，设计出25个新颖化合物并预测其活性，其中20个的活性预测值优于模板分子。研究结果表明，Topomer search可有效地用于分子设计，同时，所设计的分子为AD药物的研发提供了新的候选物。②A TPZ类Tau蛋白自聚集抑制剂：该体系分子的R基团较大且结构变化多样，尝试应用Topomer CoMFA建立56个ATPZs样本的3D-QSAR模型，结果不佳。但采用Paul Labute提出的通用描述符，运用贝叶斯统计方法建立了具有良好拟合及预测能力2D-QSAR模型，模型对36个训练集样本中无活性样本的预测准确率高达100%，对其中活性样本的预测准确率为73.3%；20个测试集样本对模型验证结果良好，因此可利用该模型预测新型ATPZ类化合物的活性，同时模型表明疏水性、极化率和静电作用是影响分子活性的重要特性。③马来酰胺类GSK3β抑制剂：采用3种碎片划分方式建立了3个拟合及预测能力良好的Topomer CoMFA模型，其中，模型3最优，其r~2, q~2, r~2pred分别为0.928,0.790,0.726。基于模型3对ZINC数据库中125058个类药性化合物进行搜索，最终选出5个R1基团和2个R2基团。以此交替取代44号模板分子的R1和R2，设计出10个新的分子，它们的活性预测值均高于模板分子。在此基础上，利用Surflex-dock方法研究了74个样本和新设计的10个分子与GSK3β的作用模式，研究表明，氢键作用、疏水作用和静电作用是影响亲合活性的主要因素；受体活性口袋中的Arg141有利于GSK3β的选择特异性，而Asp133、Val135、Gln185、Thr138有利于GSK3β的结合力。④吡唑嘧啶类GSK3β抑制剂：采用4种不同的片段划分方式就46个训练集样本建立Topomer CoMFA模型，结果不佳。对61个样本进行分子对接研究，结果表明，配体与GSK3β相互作用以氢键作用、疏水作用和静电作用为主，范德华相互作用对活性也有影响；Val135, Val70, Ile62, Leu132, Val135, Leu188, H2O568,Lys183, Lys85, Gln185对ATP竞争性GSK3β抑制剂来说是决定其亲合力的关键残基。⑤吡唑酮类GSK3β抑制剂：对49个样本建立的Topomer CoMFA模型的最佳主成分, r~2, q~2, r~2pred分别为3,0.839,0.623,0.526。基于该模型进行数据库搜索，以活性最高的1号分子过滤，分别选出R1和R2基团4个，以此交替取代模板分子的相应R基团，得到16个新颖化合物且其活性预测值均高于模板分子。在此基础上，采用分子对接方法探索了该类抑制剂配体与GSK3β的作用机制，结果表明氢键作用和静电作用是是影响该类抑制剂结合亲和力的重要因素；GSK3β结合空腔的Asp133, Val135, Asp200, Lys85, Gln185, Lys183是产生氢键作用的关键性氨基酸残基。基于此部分的研究，在设计吡唑酮类GSK3β配体小分子时，可考虑：环A对位引入大体积且负电性基团、环C间位引入大体积且疏水性基团、环C对位引入小体积且负电性基团、环C邻位引入正电性且亲水性基团。