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背景与目的阿德福韦酯（adefovir dipivoxil,ADV）主要用于治疗拉米夫定（lamivudine,LAM）YMDD变异（HBVDNA多聚酶逆转录区YMDD基序的第204位蛋氨酸被缬氨酸或异亮氨酸取代）的乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）突变株。在替诺夫韦酯（tenofovir dipivoxil,TDF）上市前,由于ADV具有其它核苷类似物不可替代的应用价值,因而被广泛应用,积累了大量临床资料。低磷血症、低磷性骨软化症（hypophosphatemic osteomalacia,HO）、范可尼综合征（fanconi syndrome,FS）等的病例报道也相继出现。应用ADV可引起FS,导致磷重吸收障碍,引起低磷血症。低磷血症可导致骨骼矿化障碍,引起骨密度（bone mineral density,BMD）降低,患者轻微碰撞或跌倒后易引起骨折,严重病例可引起长骨、胸廓、骨盆畸形,严重影响患者生活质量和预后。目前国内外文献主要报道了应用ADV引发FS及其相关并发症的病例报道,并分析其发病可能与肾小管功能障碍有关。但对ADV引发低磷血症的临床特点及低磷血症的危险因素缺乏系统报道。且病例报道中患者出现各种并发症后,抗病毒药物多数调整为恩替卡韦（entecavir,ETV）,但ETV可抑制线粒体DNA聚合酶活性,导致氧化磷酸化障碍,肾脏因代谢活跃更易受累,因此应用ETV是否可引起低磷血症值得探讨。本研究通过回顾性队列研究的方法,旨在探讨ETV是否可引起低磷血症,总结ADV引发低磷血症的临床特点,进一步研究低磷血症的发病机制及可能的危险因素。以提高临床医生对ADV引发低磷血症的认识,提前对低磷血症及其并发症做出预警。方法1.回顾性收集就诊于郑州大学第一附属医院的慢性HBV感染患者,根据抗病毒药物不同,其中ADV治疗组纳入290例,ETV治疗组纳入310例。2组患者在年龄、性别、体重、抗病毒治疗时间、乙肝肝硬化及合并症构成比等方面差异无统计学意义。收集患者治疗前后血磷浓度变化,将低磷血症分为轻度0.6<0.81mmol/L、中度0.5<0.6mmol/L、重度<0.5 mmol/L。观察两组患者治疗前后血磷浓度变化及低磷血症患者的临床表现,用t检验比较两组患者治疗前后血磷浓度的变化,用χ2检验比较两组低磷血症发生率。2.有骨痛症状者完善肝功能、肾功能、电解质、BMD、尿常规、24小时尿电解质、25羟维生素D3（25 hydroxy vitamin D3,25-（OH）D3）、甲状旁腺激素（parathyroid hormone,PTH）做出诊断。3.选择病毒时间、年龄、体重、是否应用ADV抗病毒、性别、肝硬化（liver cirrhosis,LC）、是否合并高血压、是否合并糖尿病、是否合并高脂血症等可能的风险因素为自变量,低磷血症与否作为因变量。应用二分类logistic回归分析,分析以上风险因素与低磷血症发生的关系,筛选出低磷血症发生的危险因素。4.测定低磷血症患者的BMD,用Spearman相关性分析,分析血磷与骨密度的相关性。5.根据筛选的危险因素,用多重线性回归分析,建立低磷血症患者血磷浓度与危险因素的多重线性回归,求得血磷浓度的回归方程。结果1.ADV组治疗前血磷为（0.873±0.074）mmol/L,治疗后血磷为（0.782±0.131）mmol/L,治疗后血磷较治疗前明显降低（t=23.375,P<0.05）,差异有统计学意义;ETV组治疗前血磷为（0.869±0.095）mmol/L,治疗后血磷为（0.863±0.125）mmol/L,治疗前后血磷浓度差异无统计学意义（t=0.536,P>0.05）。ADV组与ETV组低磷血症发生率分别为15.9%、0.3%（χ2=50.114,P<0.05）,ADV组低磷血症发生率较ETV组高,差异有统计学意义。ADV组46例持续性低磷血症患者轻、中、重度分别占78.2%、15.2%、6.6%。2.四例出现骨痛患者,3例为重度低磷血症,检查结果发现患者24小时尿磷、尿钙、尿蛋白增加,尿酸、25-（OH）D3、BMD降低,碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）升高;2例患者行肾脏穿刺,结果符合肾小管损伤。结合患者服药史及检查结果,诊断HO。结合本实验结果ETV治疗前后血磷浓度差异无统计学意义,调整抗病毒为ETV,患者骨痛于3月内缓解,血磷于6月内恢复正常。3.低磷血症的危险因素为抗病毒时间、高龄、应用ADV抗病毒、LC、合并糖尿病。服药时间每增加2年,低磷血症的风险增加3.867倍;年龄每增加15岁,低磷血症的风险增加2.675倍;服用ADV抗病毒,低磷血症的发生风险是ETV的5.236倍;LC患者发生低磷血症的风险是非LC患者的1.372倍;糖尿病患者发生低磷血症的风险是非糖尿病患者的1.178倍。4.低磷血症患者血磷与骨密度具有相关性,血磷越低,骨密度越低,相关系数为r=0.623,差异有统计学意义。5.用药时间越长,血磷越低,用药时间与血磷呈负相关（r2=0.204,p<0.05）;年龄越大,血磷越低,年龄与血磷呈负相关（r2=0.249,p<0.05）。服药时间Xb1、年龄Xb2与血磷浓度Yb多重线性回归分析,结果显示Yb=0.87-0.02Xb1-0.03Xb2,每增加服药1月,血磷降低0.02mmol/L,年龄每增加1岁,血磷降低0.03mmol/L。结论1.ADV可引起低磷血症,ETV不引起低磷血症。2.轻度低磷血症患者多无症状,但BMD已经降低,若出现骨痛等症状多为重度低血磷。3.服药时间、高龄、应用ADV抗病毒、LC、合并糖尿病是低磷血症的危险因素,且服药时间越长、年龄越大、血磷浓度越低。4.应警惕一过性低磷血症患者,定期检测患者血磷及肾功能,此外高龄以及合并糖尿病的患者应避免应用ADV抗病毒。