【摘 要】
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目的儿童、老年人、器官移植患者等免疫力低下人群易感细菌性肺炎,其中铜绿假单胞菌作为社区获得性肺炎的主要病原体,其引起的肺炎预后差,病死率极高。机体免疫系统在肺组织抗微生物感染中起着至关重要的作用。Toll样受体家族作为机体的重要免疫识别受体家族,在机体非特异性免疫应答过程发挥重要作用,也是特异性免疫和非特异性免疫连接的基石。作为单个跨膜非催化蛋白质,TLR可识别微生物来源的保守结构分子。当机体的物
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目的儿童、老年人、器官移植患者等免疫力低下人群易感细菌性肺炎,其中铜绿假单胞菌作为社区获得性肺炎的主要病原体,其引起的肺炎预后差,病死率极高。机体免疫系统在肺组织抗微生物感染中起着至关重要的作用。Toll样受体家族作为机体的重要免疫识别受体家族,在机体非特异性免疫应答过程发挥重要作用,也是特异性免疫和非特异性免疫连接的基石。作为单个跨膜非催化蛋白质,TLR可识别微生物来源的保守结构分子。当机体的物理屏障如粘膜、皮肤等被微生物攻破时,TLR可以识别微生物成分使机体免疫应答激活。已有报道表明TLR7参与脓毒症等疾病免疫应答过程,而TLR7在铜绿假单胞菌肺炎中的作用尚未见报道。本课题探究了TLR7在铜绿假单胞菌肺炎中是否发挥免疫调节作用,并阐明其具体作用机制,以期为该型肺炎的免疫治疗提供新思路。方法通过气管内注射铜绿假单胞菌建立肺炎小鼠模型,在感染铜绿假单胞菌后测定TLR7对小鼠生存率、肺部细菌载量、肺组织病理学、肺组织细胞因子和趋化因子的产生以及肺白细胞募集的影响。结果铜绿假单胞菌感染后WT小鼠肺和脾组织TLR7表达量均显著升高。TLR7-/-小鼠生存率、细菌清除率、白细胞浸润和巨噬细胞吞噬活性均较WT小鼠显著增加,病理评分降低,毛细血管渗漏减轻。用特异性TLR7拮抗剂IRS661处理的WT小鼠,其感染铜绿假单胞菌后,小鼠的生存率和细菌清除率均较未处理组显著增加。更重要的是,敲除TLR7诱导了感染小鼠肺组织抗炎性细胞因子的合成并抑制促炎性细胞因子的生成。最后,中和肺组织IL-10损害了TLR7缺陷小鼠的细菌清除能力,从而导致生存率显著下降。结论在铜绿假单胞菌肺炎中,小鼠TLR7缺失表现出显著的免疫保护作用,提示TLR7可以作为治疗铜绿假单胞菌肺炎临床病例的新型免疫靶点。
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