阻塞性睡眠呼吸暂停在2型糖尿病患者中很常见,两者在临床、流行病学和发病机制方面具有相关性,且独立于肥胖之外。目前2型糖尿病对健康的危害已为人们所认识,而OSA对健康的危害及其所带来的医疗负担还远远没有被人们了解。国际糖尿病联盟流行病和预防小组于2008年就有关问题发表了共识,建议全球各学科人员共同努力,使大家充分认识OSA与2型糖尿病的联系。上世纪60年代,呼吸暂停低通气综合征正式成为一个独立的疾病。睡眠呼吸障碍为多发病、常见病。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome, OSAHS)是以睡眠时呼吸暂停及呼吸浅慢、严重打鼾、白天嗜睡为特征的一种疾患。指每夜7小时睡眠过程中呼吸暂停反复发作在30次以上,或睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI,即平均每小时睡眠呼吸暂停加上低通气次数)大于或等于5次/小时。其中,低通气是指睡眠过程中呼吸气流强度(幅度)较基础水平降低500％以上并伴有动脉血氧饱和度(SaO2)较基础水平下降大于或等于4%。国内多省市流行病学调查结果显示成人中OSA的患病率约为4%。尽管目前国内肥胖率并不高,但是OSA患病率并不低,这可能与国人颌面结构特点有关。研究结果显示,OSA是多种全身疾患的独立危险因素。但是目前广大医务工作者对本病的严重性和普遍性尚缺乏足够的认识,同时临床诊治规范方面也存在诸多问题需要尽快解决。OSAHS患者在睡眠中反复出现呼吸暂停,导致间歇性低氧血症、睡眠片断化和高碳酸血症,这些应激性因素影响糖代谢,导致胰岛素抵抗；并且可刺激儿茶酚胺、肾素、血管紧张素等的释放,可引起自主神经功能及内分泌代谢紊乱,导致血压增高,并进而引起心、肺、脑、肾等多器官多系统的改变。由于睡眠时反复出现低氧血症及睡眠结构紊乱,OSAHS患者出现睡眠障碍、记忆力减退及白天嗜睡,合并心肺脑血管疾病的危险性较大,其生活质量受到严重的影响。OSAHS是一严重疾患,可累及全身各个系统,显著增加患者并发症的发生率及死亡率。据统计,正常成人中OSAHS患病率为2%-4%。妊娠则大大增加了女性OSAS的患病率。Young等通过多导睡眠图筛查发现,中年男性和女性中有24%和9%以上患有O S A H S。OSA患者对卫生资源的消耗为健康人群的2倍,因此正确评估OSA患者的病情,正确诊断和及时治疗可减少相关卫生资源的消耗。此外,因嗜睡引起的生产力降低、交通事故、生产事故以及因此而造成的残疾等非直接医疗成本的升高,使OSA对经济的影响远远高于其直接医疗费用糖尿病(diabetes mellitus)是一组以慢性血葡萄糖(血糖)水平增高为特征的代谢疾病群。糖尿病是由于胰岛素绝对或相对缺乏和胰岛素抵抗所致的慢性高血糖综合征,严重者可引起糖尿病急性并发症,而长期高血糖可导致组织器官损伤,引起糖尿病微血管和大血管病变。高血糖是由于胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素作用缺陷而引起。除碳水化合物外,尚有蛋白质、脂肪代谢异常。久病可引起多系统损害,导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织的慢性进行性病变,引起功能缺陷及衰竭。糖尿病是常见病和多发病。随着经济的发展、生活方式改变、寿命延长及对疾病认识水平的提高,糖尿病患病人数在逐年增加。世界卫生组织(WHO)1997年报告全世界约有1.35亿糖尿病患者,而到2025年将上升到3亿。糖尿病患病率在发展中国家增长最快,我国近30年间糖尿病患病人数的增长也十分惊人,是世界上糖尿病患病人数最多的3个国家之一。在发达国家中,糖尿病已成为继心血管和肿瘤之后第三大非传染性疾病,糖尿病及并发症对公共卫生事业的危害越来越引起人们的重视。糖尿病的病因尚未完全明了。目前公认糖尿病不是单一病因所致的疾病,而是复合病因的综合征。发病与遗传、自身免疫及环境因素有关。1999年WTO将糖尿病分成四大类型,即1型糖尿病、2型糖尿病、其他特殊类型和妊娠期糖尿病。2007-2008年在全国进行的一项调查结果显示,我国糖尿病患病率为9.7%,糖尿病前期,糖耐量减低(IGT)和空腹血糖受损(IFG)的患病率达15.5%,以此推算,全国糖尿病患病人数约有9000万。2003年糖尿病造成的直接医疗费用高达208亿人民币,占当年总医疗费用的4.38%。近年来,国内已有关于OSA与糖尿病、胰岛素抵抗方面的研究或介绍。OSA与糖代谢异常OSA与2型糖尿病的相关性OSAHS和2型糖尿病都易并发心血管疾病,而越来越多的研究表明,2型糖尿病和OSAHS密切相关、常合并存在。国内外文献报道,OSAHS患者中糖尿病患病率为12.3%～48.0%。糖尿病患者有超过一半的合并有OSA,并且其中有三分之一的需要治疗；有研究报道人群糖尿病合并睡眠问题的比率很高,达到58%。Einhorn D等研究结果显示：若以睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)≥10次/小时来定义睡眠呼吸暂停(SA),成人2型糖尿病患者中SA的发生率为48%；若以AHI>15次/小时来定义,发生率为36%；若AHI>20次/小时来定义,发生率为29%。Meslier等研究了OSAHS男性494例,2型糖尿病和糖耐量异常的发生率分别为30%和20%,血糖水平与OSAHS严重程度呈正相关,提示OSAHS是独立于年龄、肥胖等因素,与糖代谢异常和2型糖尿病相关的重要因素。线性回归研究分析发现,OSAHS与空腹胰岛素及血糖、糖化血红蛋白显著相关。研究结果表明,多导睡眠图诊断的OSA患者呼吸暂停-低通气指数>10次/h者较非OSA者更易发生糖耐量受损和糖尿病。OSAHS主要与2型糖尿病相关,已被列为2型糖尿病的临床危险因素。OSAHS患者发生2型糖尿病过程中,要度过糖尿病前期,包括葡萄糖耐量损害,口服葡萄糖耐量试验2h后和空腹血糖受损。Foster GD等研究结果显示,在肥胖的糖尿病患者中有86%患有OSAHS。Shiba T等研究发现糖尿病视网膜病变患者中有42%患睡眠呼吸紊乱,其中男性患者的发病率为50%,女性患者发病率为27%。Meslier N于2003年进行了一项基于临床的男性人群研究,结果显示睡眠呼吸暂停严重程度与胰岛素抵抗正性相关。Punjabi NM等研究表明睡眠呼吸紊乱与胰岛素敏感性受损、葡萄糖效力和胰腺p细胞功能相关。患有轻度、中度、重度睡眠呼吸障碍患者相对于正常人群分别有26.7%、36.5%和43.7%出现胰岛素敏感性下降。而Lam DC等研究表明,脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(FABP)与OSAHS和胰岛素抵抗相关联,并且是独立于肥胖因素,这种相关性在重度OSAHS中更为显著。OSAHS不仅增加2型糖尿病的发生,而且可以加重2型糖尿病的症状,甚至导致死亡。睡眠呼吸紊乱也可以导致糖尿病快速进展及心血管疾病的发生和死亡率的升高。Lavie P等发现OSAHS患者中糖尿病导致的死亡率仅次于COPD和慢性心衰。研究结果显示,睡眠时血氧饱和度下降与空腹血糖和口服糖耐量试验(OGTT)2h血糖浓度显著相关,校正肥胖参数后,OSA的严重程度与胰岛素抵抗程度相关。Wisconsin等发现,不同程度的OSA(通过校正肥胖参数后轻到重度OSA者)均与2型糖尿病相关(OR=2.3)。2项大规模研究发现,打鼾是10年后发展为糖尿病的独立危险因素。糖尿病患者的睡眠片断和睡眠质量是糖化血红蛋白(HbAlc)的重要预测指标。持续气道正压通气可改善胰岛素的敏感性,有助于控制血糖和降低HbA1c。OSA与2型糖尿病相互影响的机制一般认为,糖尿病的发病机制主要是胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能缺陷。OSAHS导致胰岛素抵抗及高胰岛素血症,可能存在下述发病途径：OSAHS——胰岛素抵抗、高胰岛素血症——X综合征——缺血性心脏病。也就是说多种致病因子可能交互作用,通过导致胰岛素抵抗这一共同环节导致高血压、糖代谢异常、脂质代谢异常及动脉血管硬化等后果。近年来国内外对OSA与2型糖尿病相关性的机制以及可能的干预治疗方法进行了研究,目前认为OSA可导致和加重2型糖尿病的机制主要有：(1)交感神经活性增强；(2)间歇性低氧；(3)下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)功能失调；(4)全身性炎症反应；(5)脂肪细胞因子的改变,如瘦素水平升高和脂联素水平降低；(6)睡眠剥夺。以上因素均可导致胰岛素抵抗。此外,糖尿病所致的自主神经功能失调亦可增加OSA的危险,形成恶性循环。糖尿病遗传易感性高的个体,早期即存在胰岛素抵抗,受不利环境因素的影响或疾病本身的演进,胰岛素抵抗逐渐加重,胰岛素代偿性分泌增加,从而引起高胰岛素血症,导致糖耐量异常。随着病程延长,高血糖对胰岛B细胞的“葡萄糖毒性”作用,以及高游离脂肪酸对胰岛B细胞的“脂毒性”作用等,导致胰岛B细胞功能紊乱。当胰岛B细胞功能降低到不能分泌足量胰岛素来维持正常血糖时,即出现血糖升高,最终导致糖尿病。糖尿病患者中,OSAHS的发病率显著增高。OSAHS引发2型糖尿病可能机制还包括OSAHS时处于低氧状态,糖的有氧酵解减少,无氧酵解增加,使部分丙酮酸未经氧化而还原成乳酸,后入肝脏转化成糖；反复低氧血症和高碳酸血症激活交感神经,刺激内分泌器官分泌儿茶酚胺,从而使肝糖原释放增加,血糖升高等。OSA患者交感神经活性升高,可破坏糖代谢平衡,通过增加糖原分解及诱导糖异生而引起胰岛素抵抗；下丘脑-垂体-肾上腺轴兴奋引起血清皮质醇升高,从而引起胰岛素分泌减少；OSA患者夜间反复呼吸暂停可引起机体缺氧等。糖尿病患者周期性呼吸(睡眠时中枢功能障碍所致)较非糖尿病患者更为常见。另外一项小规模研究发现,糖尿病患者自主神经功能失调与中枢化学感受器对CO2敏感性升高及外周化学感受器对CO2敏感性降低有关。这部分患者中30%可能出现OSA,但无周期性呼吸和中枢性睡眠呼吸暂停,显然仍需要进一步研究自主神经功能紊乱对上气道塌陷和控制睡眠时呼吸的作用。研究结果显示,CPAP治疗3个月后可以明显改善胰岛素的敏感性,CPAP治疗可使控制不理想的糖尿病患者HbA1c明显降低。肥胖的OSA患者在接受12周的CPAP治疗后,内脏脂肪减少,瘦素水平降低,但血糖或胰岛素抵抗无改善。每晚CPAP治疗时间>4h者效果明显,而<4h者效果不明显。尽管妊娠是一正常的生理过程,但是其明显的腹围增加,促进了其合并OSAS。妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)系指在妊娠期首次发现或发生的糖代谢异常,包括未诊断的2型糖尿病。GDM在妊娠人群中的发病率为1%-14%。妊娠期血容量增加、血液稀释,胰岛素相对不足；胎盘分泌的激素在周围组织中具有抗胰岛素作用,使母体对胰岛素的需要量较非孕时增加近一倍。妊娠期糖尿病对母儿的危害程度与血糖水平密切相关,可能引起胎儿先天性畸形、新生儿血糖过低及呼吸窘迫症候群、死胎、羊水过多、早产、孕妇泌尿道感染、头痛等,不但影响胎儿发育,也危害母亲健康。早期诊断、及时、合理治疗妊娠期糖尿病将大大减少母婴并发症及不良妊娠的发生。有许多证据表明,妊娠妇女睡眠时打鼾发生率增加,同时怀孕后可使孕妇原有的呼吸暂停及缺氧程度加重。对于妊娠妇女睡眠呼吸障碍状况的研究相对较少,这主要与妊娠妇女难于接受多导睡眠图检查有关。对于糖耐量异常孕妇并存OSAHS患者,我们进行了一些研究,探讨其可能的病理生理学机制,并提供一种非介入的治疗方式。针对目前的研究现状,我们认为妊娠期糖尿病作为糖尿病的前期,可能与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征亦存在相似的关系,此研究重点揭示两者之间的关系,并可能为妊娠期糖尿病的治疗提供一条全新的思路。已有研究证实阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是糖尿病的独立危险因素。值得关注的是,OSAHS是否也是妊娠糖尿病和妊娠期糖耐量异常的一个独立危险因素呢?近些年国外有研究者发现打鼾的孕妇发生糖尿病、高血压和胎儿生长受限的机率增加。有研究证实OSA在糖尿病的发病率为23%,那么很可能这种隐蔽的睡眠呼吸紊乱是发展为糖尿病的一个危险因素。目前对于OSAHS在妊娠人群中的研究多数以调查表的形式开展,经过多导睡眠监测确诊的还只是个案而已,为此我们将对入选的孕妇均进行整晚的多导睡眠监测,并分析睡眠呼吸紊乱指数及最低血氧饱和度与妊娠糖耐量异常临床指标的相关性,通过检测血清中的激素、IL-6和TNF-α进一步研究其中可能的发病机制。多位学者研究发现妊娠期糖耐量异常与妊娠糖尿病患者炎症因子水平明显高于正常妊娠妇女,但炎症因子增高的原因尚不清楚,更多的研究究倾向于血管内皮损伤学说。血管内皮损伤又是何种原因导致的呢?我们研究提示可能是容易忽略的睡眠问题引发所致。第一章脉血氧减饱和度指数诊断睡眠呼吸暂停综合症目的研究脉血氧减饱和度指数(PODI)用于睡眠呼吸暂停综合症(SAS)的诊断价值。方法随机选取到我中心拟诊有SAS的178例患者进行整夜多导睡眠(PSG)及同时脉氧饱和度监测,统计睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)、呼吸暂停低通气的平均时间(TIME-mean)、呼吸暂停低通气的最长时间(TIME-max)、平均血氧饱和度(Spo2-Mean)、最低血氧饱和度(Spo2-Min)及PODI。结果PODI与AHI存在正相关关系(rs=0.959,p=0.000),且多元逐步回归分析发现PODI的影响因子是AHI、Spo2-min、BMI,标准回归系数分别为0.79、-0.188、0.053。ROC分析得出SAS诊断的PODI指标的分度,4.75为判断有无SAS的最佳标准(灵敏度为97.4%、特异度为100%),轻中度划分值为14(灵敏度为92.0%、特异度为90.3%),中重度划分为25.6(灵敏度为89.4%、特异度为90.3%),与AHI划分相比其值小,因此其敏感度相对更高。结论PODI是客观理想的用于诊断SAS的指标。第二章糖耐量异常合并睡眠呼吸暂停综合征孕妇孕激素水平临床研究目的探讨阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并糖耐量异常孕妇性腺激素水平的变化及其相互间的关系。方法对到我院妇产科门诊筛查患糖耐量异常的孕妇进行睡眠呼吸监测,随机筛查病人并随机分组共选出60例,其中糖耐量异常合并OSAHS组25例和单纯糖耐量异常不合并OSAHS组35例。睡眠呼吸监测后统计呼吸暂停低通气指数(AHI)、夜间最低血氧饱和度(LSpO2),监测结束后取血并测定雌三醇(E3)、孕酮(P)水平,并同时记录年龄、孕龄、体质量指数(BMI)。结果AHI在单纯糖耐量异常组为1.48±1.34次/小时,在合并OSAHS组为8.23±2.78次/小时；LSpO2在单纯糖耐量异常组为94.60±1.94%,在合并OSAHS组为88.40±2.80%；E3在单纯糖耐量异常组为21.83±2.15nmol/L,在合并OSAHS组为21.87±2.11 nmol/L;P在单纯糖耐量异常组为526.91±59.13 nmol/L,在合并OSAHS组为528.94±63.44 nmol/L。与单纯糖耐量异常组相比,合并OSAHS组AHI、LSpO2增高(p均为0.000),E3(P=0.934)、P(P=0.899)无统计学差异。结论糖耐量异常孕妇发生睡眠呼吸暂停综合征与孕妇性激素水平无统计学差异,表明糖耐量异常孕妇其睡眠呼吸暂停综合征的发生可能不是性激素水平不同所致。第三章糖耐量异常合并睡眠呼吸暂停综合征孕妇炎症因子临床研究及其可能的发病机制目的通过检测妊娠期糖耐量异常孕妇血清中炎症因子(IL-6和TNF-α),探讨睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)与妊娠期糖耐量异常的相关性及其可能的发病机制。方法对我院妇产科门诊筛查患糖耐量异常的孕妇进行睡眠呼吸监测,随机筛查病人并随机分组共选出60例,其中糖耐量异常合并OSAHS组25例和单纯糖耐量异常不合并OSAHS组35例。睡眠呼吸监测后统计呼吸暂停低通气指数(AHI)、夜间最低血氧饱和度(LSpO2),监测结束后取血并测定糖化血清蛋白值、TNF-α、IL-6水平,并同时记录年龄、孕龄、体质量指数(BMI)。结果GSP在单纯糖耐量异常组为1.44±0.15 mmol/L,在合并OSAHS组为1.68±0.24 mmol/L; TNF-α在单纯糖耐量异常组为8.77±2.61 pg/ml,在合并OSAHS组为22.70±5.65 pg/m1；IL-6在单纯糖耐量异常组为99.29±8.83 pg/ml,在合并OSAHS组为146.65±22.65pg/ml。与单纯糖耐量异常组相比,合并OSAHS组AHI、LSpO2增高(p均为0.000),GSP、IL-6和TNF-α亦增高(p均为0.000)。AHI和LSpo2与妊娠期糖耐量异常孕妇GSP、IL-6和TNF-α显著相关。IL-6和TNF-α与GSP相关,相关系数分别为0.510、0.476(p均为0.000)。结论妊娠糖耐量异常合并睡眠呼吸暂停综合征孕妇的炎症因子TNF-a和IL-6水平明显高于单纯妊娠糖耐量异常组；炎症因子TNF-α和IL-6的水平与糖化血清蛋白、AHI和LSpO2相关,提示我们炎症因子在其中起重要的作用,由此推测OSAHS是妊娠期糖耐量异常疾病发生和发展的一个危险因素。第四章nCPAP治疗对糖耐量异常合并睡眠呼吸暂停综合征孕妇糖代谢的影响目的持续气道正压通气对诊断为妊娠期糖耐量异常合并睡眠呼吸暂停的孕妇糖代谢的影响,进一步探讨睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)与妊娠期糖耐量异常的相关性及其可能的发病机制。方法通过持续气道正压通气对诊断为妊娠期糖耐量异常合并睡眠呼吸暂停的孕妇15名进行治疗1周,治疗结束前后分别取血测空腹血糖FBG、胰岛素FINS。结果12名孕妇顺利完成该研究。AHI在CPAP前后分别为12.03±0.96次/小时、1.94±1.06次//小时,LSpO2在CPAP前后分别为86.92±2.31%、94.75±1.36%；FBG在CPAP前后分别为4.78±±0.22mmol/L、4.73±0.27 mmol/L;FINS在CPAP前后分别为13.09±1.15 mIU/L、12.49±0.93 mIU/L;HOMA在CPAP前后分别为2.78±0.23、2.62±0.15。FBG、FINS治疗前后均无统计学意义(P分别为0.131、0.069),HOMA-IR治疗前后有统计学意义(P=0.03)。治疗后妊娠期糖耐量异常合并睡眠呼吸暂停的孕妇AHI及LSpO2在治疗期间恢复正常,而且胰岛素敏感性改善。结论持续气道正压通气对妊娠糖耐量异常合并睡眠呼吸暂停综合征孕妇是一种安全有效的治疗方式,更进一步支持OSAHS是妊娠期糖耐量异常疾病发生和发展的一个危险因素。