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研究背景：
肝移植是治疗终末期肝病的唯一有效手段，但是肝源需求和供肝数量之间的差距却逐渐在扩大，肝源的短缺造成许多患者在等待肝源的过程死亡。将ABO血型不合肝移植纳入常规移植可以有效地扩大肝源池。日本与韩国近年来广泛地开展ABO血型不合的活体肝移植，显示血型不合的活体肝移植受者生存率与血型相合的活体肝移植生存率无明显差距。我国肝移植供肝主要来自于心脏死亡器官捐献，国际有关心脏死亡器官捐献的ABO血型不合肝移植研究较少，国际的有关ABO血型不合肝移植的免疫抑制经验也不能直接用于国内。此外，近几年来韩国有学者提出ABO血型不合肝移植只需解决弥漫性肝内胆管损伤，似乎吹响了将血型不合肝移植纳入常规肝移植的号角，然而我国对这方面的研究甚少。基于此，本研究意在探索我国背景下ABO血型不合肝移植预后的危险因素，以及与弥漫性肝内胆管损伤的关系，有助于找到进一步改善ABO血型不合肝移植预后的方法和对策。
研究方法：
本研究采取回顾性队列研究方法，回顾性分析在浙江大学医学院附属第一医院2015年1月至2019年11月接受肝移植的手术的患者，共纳入844例。首先，根据供受者ABO血型是否相合分为2组：即ABO血型相合组(721例)与ABO血型不合组(123例)。首先比较两组信息，并得到2组生存曲线，用单因素分析与多因素Cox分析，获得移植物存活率的独立危险因素。其次，将所有资料纳入划分成肝移植后院内再移植或死亡组(99例)与存活组(745例)，进行组间比较，多因素Logistic分析获得肝移植后院内再移植或死亡的独立危险因素。随后,将肝移植后院内存活组(745例)分成ABO血型相合组(660例)与ABO血型不合组(85例)，进行组间比较，并得到2组生存曲线，用单因素和多因素Cox分析，获得肝移植后院内存活移植物存活率的独立危险因素。然后，对肝移植后院内存活组作胆道并发症与ABO血型不合的生存分析。最后将肝移植后院内存活的ABO血型不合肝移植组(85例)分成弥漫性肝内胆管狭窄组(12例)与非弥漫性肝内胆管狭窄组(73例)，进行组间比较，多因素分析获得弥漫性肝内胆管狭窄独立危险因素。
研究结果：
844例肝移植案例显示ABO血型不合组更高CHILD评分(P=0.035)、更高MELD评分(P＝0.002)、更多移植前接受人工肝支持(P＝0.009)、更少自身免疫性肝病(P=0.028)、更少肝硬化(P＝0.007)、更长冷缺血时间(P＝0.001)、更多移植后巨细胞病毒感染(P＜0.001)、更多移植后住院期内院内感染(P＝0.002)、更多移植后住院期内器官再移植或患者死亡(P＜0.001)、更多胆道并发症(P＝0.013)、更多弥漫性肝内胆管狭窄(P＜0.001)。ABO血型相合组与血型不合组的1个月、3个月、6个月、1年、2年、3年移植物存活率分别为93.2%-71.7%、89.2%-65.7%、86.5%-59.4%、81.3%-50.0%、73.8%-46.5%、69.2%-44.1%，差异有统计学意义(P＜0.001)。844例肝移植受者移植物存活率的独立危险因素为血型不合(HR=2.612,95%CI:1.949,3.501,P＜0.001)、移植前人工肝系统应用(HR＝1.452,95%CI:1.033,2.040,P＝0.032)、术中失血量(HR＝1.000,95%CI:1.000,1.000,P＝0.006)、移植后院内感染(HR＝2.923,95%CI:2.157,3.961,P＜0.001)。
844例肝移植案例显示院内死亡或再移植组有更多血型不合(P＜0.001)、更多再移植(P＝0.010)、更高CHILD评分(P＜0.001)、更高MELD评分(P＜0.001)、更多移植前接受人工肝支持(P＜0.001)、更多药物性肝病(P＝0.007)、更少肝硬化(P=0.004)、更长手术时间(P＝0.017)、更多术中失血量(P＝0.026)、更多移植后接受人工肝支持(P＝0.010)、更多移植后住院期内肝血管血栓事件(P＝0.032)、更多移植后住院期内院内感染事件(P＜0.001)。844例肝移植院内死亡或再移植的独立危险因素为血型不合(OR＝4.689,95%CI:2.826,7.782,P＜0.001)、再移植(OR＝2.932,95%CI:1.142,7.526,P＝0.025)、移植前接受人工肝支持(OR＝2.658,95%CI:1.555,4.545,P＜0.001)、术中失血量(OR＝1.000,95%CI:1.000,1.000,P＝0.039)、移植后院内感染(OR＝4.868,95%CI:2.948,8.038,P＜0.001)。
745例院内存活(远期存活)肝移植案例显示ABO血型不合组有更多丙型肝炎(P＝0.03)、更长冷缺血时间(P＝0.011)、更多移植后巨细胞病毒感染(P＜0.001)、更多胆道并发症(P＜0.001)、更多胆道吻合口狭窄(P＝0.023)、更多弥漫性肝内胆管狭窄(P＜0.001)。ABO血型相合组与血型不合组的3个月、6个月、1年、2年、3年移植物存活率分别为97.1%-95.9%、94.3%-87.1%、88.8%-73.2%、80.6%-68.2%、75.5%-64.7%，差异有统计学意义(P＝0.005)。745例远期存活肝移植受者移植物存活率的独立危险因素为热缺血时间(HR＝1.059,95%CI:1.027,1.092,P＜0.001)、移植后院内感染(HR＝2.692,95%CI:1.638,4.424,P＜0.001)、胆道吻合口狭窄(HR＝1.719,95%CI:1.058,2.793,P＝0.029)、弥漫性肝内胆管狭窄(HR＝4.009,95%CI:2.004,8.020,P＜0.001)。
652例远期存活、排除胆道吻合口狭窄案例的肝移植案例ABO血型相合组与血型不合组移植物存活率无显著性差异(Log-Rank检验：P＝0.214,Breslow检验：P＝0.148)。728例远期存活、排除弥漫性胆管狭窄案例的肝移植案例ABO血型相合组与血型不合组移植物存活率无显著性差异(Log-Rank检验：P＝0.459,Breslow检验：P＝0.189)。666例远期存活、排除院内感染案例的肝移植案例ABO血型相合组移植物存活率优于血型不合组(Log-Rank检验：P＝0.012,Breslow检验：P＝0.004)。
85例远期存活、ABO血型不合的肝移植案例显示弥漫性肝内胆管狭窄与无弥漫性肝内胆管狭窄组间无显著性差异。弥漫性肝内胆管狭窄组移植物存活率显著性差于无弥漫性肝内胆管狭窄组移植物存活率(Log-Rank检验：P＜0.001,Breslow检验：P＜0.001)。
12例远期存活患有弥漫性肝内胆管狭窄ABO血型不合肝移植受者，平均随访时间16.0±11.8月(3.3-40.9月)，随访截止时间内存活1例(8.3%)，诊断弥漫性肝内胆管狭窄平均时间3.4±1.5月(0.7-6.9月)。
结论：
基于我中心在2015年起的844例死亡供体肝移植研究数据分析，受者全期移植物存活率的独立危险因素为血型不合、移植前接受人工肝系统支持、术中失血量与移植后院内感染。对于移植后住院内发生再移植或死亡的受者，发生再移植与死亡的独立危险因素为血型不合、再移植、移植前接受人工肝系统支持、术中失血量与移植后院内感染。对于移植后住院内未发生再移植或死亡、安全出院的受者，其移植物存活率的独立危险因素为热缺血时间、移植后院内感染、胆道吻合口狭窄与弥漫性肝内胆管狭窄。ABO血型不合肝移植受者当前仍应重点关注围术期，因其在院内有更高的再移植或死亡率，而重中之重是预防移植后院内感染，从而能提高我中心全期移植物存活率。对于出院后的血型不合肝移植受者，则应在移植后至少6个月内重点关注胆道并发症尤其是弥漫性肝内胆管狭窄的发生。弥漫性肝内胆管狭窄的发生率为14.1%，但最终再移植或死亡发生率为91.6%。利妥昔单抗突破了ABO血型不合肝移植的藩篱，扩大了肝源池，有利于挽救更多肝衰竭等待肝移植的患者，在患者肝移植术安全出院后，除外弥漫性肝内胆管狭窄，ABO血型不合肝移植与ABO血型不合肝移植的移植物存活无显著性差异。目前仍需解决较高的住院内再移植或死亡事件，探究弥漫性肝内胆管狭窄的预防与治疗措施。
肝移植是治疗终末期肝病的唯一有效手段，但是肝源需求和供肝数量之间的差距却逐渐在扩大，肝源的短缺造成许多患者在等待肝源的过程死亡。将ABO血型不合肝移植纳入常规移植可以有效地扩大肝源池。日本与韩国近年来广泛地开展ABO血型不合的活体肝移植，显示血型不合的活体肝移植受者生存率与血型相合的活体肝移植生存率无明显差距。我国肝移植供肝主要来自于心脏死亡器官捐献，国际有关心脏死亡器官捐献的ABO血型不合肝移植研究较少，国际的有关ABO血型不合肝移植的免疫抑制经验也不能直接用于国内。此外，近几年来韩国有学者提出ABO血型不合肝移植只需解决弥漫性肝内胆管损伤，似乎吹响了将血型不合肝移植纳入常规肝移植的号角，然而我国对这方面的研究甚少。基于此，本研究意在探索我国背景下ABO血型不合肝移植预后的危险因素，以及与弥漫性肝内胆管损伤的关系，有助于找到进一步改善ABO血型不合肝移植预后的方法和对策。
研究方法：
本研究采取回顾性队列研究方法，回顾性分析在浙江大学医学院附属第一医院2015年1月至2019年11月接受肝移植的手术的患者，共纳入844例。首先，根据供受者ABO血型是否相合分为2组：即ABO血型相合组(721例)与ABO血型不合组(123例)。首先比较两组信息，并得到2组生存曲线，用单因素分析与多因素Cox分析，获得移植物存活率的独立危险因素。其次，将所有资料纳入划分成肝移植后院内再移植或死亡组(99例)与存活组(745例)，进行组间比较，多因素Logistic分析获得肝移植后院内再移植或死亡的独立危险因素。随后,将肝移植后院内存活组(745例)分成ABO血型相合组(660例)与ABO血型不合组(85例)，进行组间比较，并得到2组生存曲线，用单因素和多因素Cox分析，获得肝移植后院内存活移植物存活率的独立危险因素。然后，对肝移植后院内存活组作胆道并发症与ABO血型不合的生存分析。最后将肝移植后院内存活的ABO血型不合肝移植组(85例)分成弥漫性肝内胆管狭窄组(12例)与非弥漫性肝内胆管狭窄组(73例)，进行组间比较，多因素分析获得弥漫性肝内胆管狭窄独立危险因素。
研究结果：
844例肝移植案例显示ABO血型不合组更高CHILD评分(P=0.035)、更高MELD评分(P＝0.002)、更多移植前接受人工肝支持(P＝0.009)、更少自身免疫性肝病(P=0.028)、更少肝硬化(P＝0.007)、更长冷缺血时间(P＝0.001)、更多移植后巨细胞病毒感染(P＜0.001)、更多移植后住院期内院内感染(P＝0.002)、更多移植后住院期内器官再移植或患者死亡(P＜0.001)、更多胆道并发症(P＝0.013)、更多弥漫性肝内胆管狭窄(P＜0.001)。ABO血型相合组与血型不合组的1个月、3个月、6个月、1年、2年、3年移植物存活率分别为93.2%-71.7%、89.2%-65.7%、86.5%-59.4%、81.3%-50.0%、73.8%-46.5%、69.2%-44.1%，差异有统计学意义(P＜0.001)。844例肝移植受者移植物存活率的独立危险因素为血型不合(HR=2.612,95%CI:1.949,3.501,P＜0.001)、移植前人工肝系统应用(HR＝1.452,95%CI:1.033,2.040,P＝0.032)、术中失血量(HR＝1.000,95%CI:1.000,1.000,P＝0.006)、移植后院内感染(HR＝2.923,95%CI:2.157,3.961,P＜0.001)。
844例肝移植案例显示院内死亡或再移植组有更多血型不合(P＜0.001)、更多再移植(P＝0.010)、更高CHILD评分(P＜0.001)、更高MELD评分(P＜0.001)、更多移植前接受人工肝支持(P＜0.001)、更多药物性肝病(P＝0.007)、更少肝硬化(P=0.004)、更长手术时间(P＝0.017)、更多术中失血量(P＝0.026)、更多移植后接受人工肝支持(P＝0.010)、更多移植后住院期内肝血管血栓事件(P＝0.032)、更多移植后住院期内院内感染事件(P＜0.001)。844例肝移植院内死亡或再移植的独立危险因素为血型不合(OR＝4.689,95%CI:2.826,7.782,P＜0.001)、再移植(OR＝2.932,95%CI:1.142,7.526,P＝0.025)、移植前接受人工肝支持(OR＝2.658,95%CI:1.555,4.545,P＜0.001)、术中失血量(OR＝1.000,95%CI:1.000,1.000,P＝0.039)、移植后院内感染(OR＝4.868,95%CI:2.948,8.038,P＜0.001)。
745例院内存活(远期存活)肝移植案例显示ABO血型不合组有更多丙型肝炎(P＝0.03)、更长冷缺血时间(P＝0.011)、更多移植后巨细胞病毒感染(P＜0.001)、更多胆道并发症(P＜0.001)、更多胆道吻合口狭窄(P＝0.023)、更多弥漫性肝内胆管狭窄(P＜0.001)。ABO血型相合组与血型不合组的3个月、6个月、1年、2年、3年移植物存活率分别为97.1%-95.9%、94.3%-87.1%、88.8%-73.2%、80.6%-68.2%、75.5%-64.7%，差异有统计学意义(P＝0.005)。745例远期存活肝移植受者移植物存活率的独立危险因素为热缺血时间(HR＝1.059,95%CI:1.027,1.092,P＜0.001)、移植后院内感染(HR＝2.692,95%CI:1.638,4.424,P＜0.001)、胆道吻合口狭窄(HR＝1.719,95%CI:1.058,2.793,P＝0.029)、弥漫性肝内胆管狭窄(HR＝4.009,95%CI:2.004,8.020,P＜0.001)。
652例远期存活、排除胆道吻合口狭窄案例的肝移植案例ABO血型相合组与血型不合组移植物存活率无显著性差异(Log-Rank检验：P＝0.214,Breslow检验：P＝0.148)。728例远期存活、排除弥漫性胆管狭窄案例的肝移植案例ABO血型相合组与血型不合组移植物存活率无显著性差异(Log-Rank检验：P＝0.459,Breslow检验：P＝0.189)。666例远期存活、排除院内感染案例的肝移植案例ABO血型相合组移植物存活率优于血型不合组(Log-Rank检验：P＝0.012,Breslow检验：P＝0.004)。
85例远期存活、ABO血型不合的肝移植案例显示弥漫性肝内胆管狭窄与无弥漫性肝内胆管狭窄组间无显著性差异。弥漫性肝内胆管狭窄组移植物存活率显著性差于无弥漫性肝内胆管狭窄组移植物存活率(Log-Rank检验：P＜0.001,Breslow检验：P＜0.001)。
12例远期存活患有弥漫性肝内胆管狭窄ABO血型不合肝移植受者，平均随访时间16.0±11.8月(3.3-40.9月)，随访截止时间内存活1例(8.3%)，诊断弥漫性肝内胆管狭窄平均时间3.4±1.5月(0.7-6.9月)。
结论：
基于我中心在2015年起的844例死亡供体肝移植研究数据分析，受者全期移植物存活率的独立危险因素为血型不合、移植前接受人工肝系统支持、术中失血量与移植后院内感染。对于移植后住院内发生再移植或死亡的受者，发生再移植与死亡的独立危险因素为血型不合、再移植、移植前接受人工肝系统支持、术中失血量与移植后院内感染。对于移植后住院内未发生再移植或死亡、安全出院的受者，其移植物存活率的独立危险因素为热缺血时间、移植后院内感染、胆道吻合口狭窄与弥漫性肝内胆管狭窄。ABO血型不合肝移植受者当前仍应重点关注围术期，因其在院内有更高的再移植或死亡率，而重中之重是预防移植后院内感染，从而能提高我中心全期移植物存活率。对于出院后的血型不合肝移植受者，则应在移植后至少6个月内重点关注胆道并发症尤其是弥漫性肝内胆管狭窄的发生。弥漫性肝内胆管狭窄的发生率为14.1%，但最终再移植或死亡发生率为91.6%。利妥昔单抗突破了ABO血型不合肝移植的藩篱，扩大了肝源池，有利于挽救更多肝衰竭等待肝移植的患者，在患者肝移植术安全出院后，除外弥漫性肝内胆管狭窄，ABO血型不合肝移植与ABO血型不合肝移植的移植物存活无显著性差异。目前仍需解决较高的住院内再移植或死亡事件，探究弥漫性肝内胆管狭窄的预防与治疗措施。