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目的比较肝动脉化疗栓塞术（TACE）联合分子靶向药物（TKI）以及程序性死亡受体-1（PD-1）单抗三联方案和TACE联合TKI二联方案在治疗进展期肝细胞癌（HCC）患者中的疗效及安全性。材料和方法前瞻性收集及回顾性评估2019年2月2020年12月在我院微创介入科经TACE联合分子靶向药物酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一线系统治疗后进展,进一步予三联或二联方案二线治疗的114例晚期HCC患者临床资料。以具有完整临床、实验室及影像随访资料且二线治疗3个月以上的91例患者为研究对象,按二线治疗的方案不同,分为二联组（TACE-瑞戈非尼）43例及三联组（TACE-瑞戈非尼-信迪利单抗）48例。治疗随访期间,每隔36周进行实验室指标复查及CT或MRI增强检查。评价对比两组方案的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无疾病进展生存时间（PFS）、总生存时间（OS）以及治疗相关不良事件（TRAEs）。在患者的疗效及预后分析中,按疗效情况分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）或进展（PD）,采用卡方检验对年龄、性别、是否乙肝、甲胎蛋白水平、体力状况ECOG评分、肝功能分级、肿瘤数目、门静脉癌栓、肝外转移、腹水等基本临床资料作单因素分析,采用二元Logistic回归模型作多因素分析,确定疗效的独立影响因素。采用Kaplan-Meier法绘制无进展生存期及总生存期曲线,采用Log-rank检验进行单因素分析,采用多因素Cox比例风险回归模型确定PFS以及OS的独立影响因素。结果研究共纳入91例患者,三联组48例患者中:2例为CR,12例为PR,16例为SD,总体ORR为29.2%,总体DCR为62.5%。二联组43例患者中:7例为PR,14例为SD,22例为PD,总体ORR为16.3%,总体DCR为48.8%。ECOG评分与甲胎蛋白水平分别是三联组DCR的独立影响因素（P=0.031、P=0.012）。截至观察终点,三联组m PFS为3.5月（95%CI:3.14.0月）,二联组m PFS为2.7月（95%CI:2.23.2月）,两者m PFS差别具有统计学意义（P=0.028）。是否肝外转移（P=0.042）是三联组患者PFS的独立影响因素。共65例（71.4%）患者发生死亡,总体m OS为7.3月（95%CI:5.88.7月）,其中三联组m OS为7.4月（95%CI:3.211.6月）,二联组m OS为6.3月（95%CI:4.77.9月）,两组m OS差别具有统计学意义（P=0.006）。治疗方案（P=0.006）、ECOG评分（P=0.002）是患者总体OS的独立影响因素,而ECOG评分（P=0.001）是三联组患者OS的独立影响因素。三联组患者的TRAEs总发生率为70.8%（34/48）,其中Ⅲ级及Ⅲ级以上严重不良反应发生率为22.9%（11/48）,分别为斑丘疹2例（4.2%）、大疱性皮炎1例（2.1%）、甲状腺功能减退1例（2.1%）、高血糖症1例（2.1%）、丙氨酸氨基转移酶升高1例（2.1%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高2例（4.2%）、淋巴细胞降低2例（4.2%）以及肌酐升高1例（2.1%）。二联组患者的TRAEs总发生率为81.4%（35/43）,其中Ⅲ级及Ⅲ级以上严重不良反应发生率为34.8%（15/43）,分别为手足综合征3例（7.0%）、斑丘疹1例（2.3%）、高血压2例（4.6%）、腹泻2例（4.6%）、体重减轻1例（2.3%）、甲状腺功能减退2例（4.6%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高1例（2.3%）、淋巴细胞降低1例（2.3%）、中性粒细胞降低1例（2.3%）以及食欲下降1例（2.3%）。所有患者的TRAEs给予对症处理以及推迟给药时间后可缓解至不良反应Ⅱ级以下,未观察到药物致死病例。结论（1）本研究结果表明TACE联合瑞戈非尼和信迪利单抗（三联）方案二线治疗进展期肝细胞癌是有效的,ORR及DCR均较TACE联合瑞戈非尼（二联）方案有所提高,亚组分析中,ECOG评分与甲胎蛋白水平是三联方案DCR的独立影响因素。（2）生存获益上,三联方案比二联方案更高,m PFS和m OS分别延长了0.8个月和1.1个月,治疗方案和ECOG评分分别是总体m OS预后的独立影响因素。在三联方案中,疗效为客观缓解的患者m OS达到16.4个月,其中无肝外转移患者m PFS更长,低ECOG评分患者m OS更长。（3）安全性方面,三联方案和二联方案相似,三联方案TRAEs的总发生率和3/4级严重不良反应发生率均稍低,患者对三联方案的耐受性以及依从性更好。