肝素,是一种从猪小肠的粘膜上提取出来的结构复杂的糖胺聚糖类药物,临床上主要用于抗凝血以及防止血栓的形成,同时还有抗炎、抗动脉粥样硬化、抗病毒、抗哮喘、调整血脂的浓度、抗过敏等生物学功效。依诺肝素,一种低分子量肝素,是以肝素为原料,采用特定的降解工艺生产的系列产品。其抗血栓作用优于肝素,且具有皮下注射吸收好,生物利用度较高,体内半衰期长,出血倾向小等优点,目前已广泛应用于临床。本文首先研究了依诺肝素钠的生产工艺过程,确定了关键步骤中的关键工艺参数。酯化反应研究结果表明,反应温度越高,时间越长,酯化率越高。但是当酯化率越高时,解聚产物的平均分子量就会越低。经过实验研究,发现当酯化率的结果为9.5%～14.0%时,产品的重均分子量及其分子量分布符合质量要求。综合考虑酯化率和分子量分布,选择6倍量DMF(N,N-二甲基甲酰胺),25-35℃反应15～25 h作为酯化反应控制范围。降解研究结果表明,重均分子量、分子量小于2000的组分和分子量2000～8000的组分比例受反应时间影响较小,主要与反应温度和加碱量有关,分子量小于2000的组分含量及分子量2000～8000的组分含量与反应温度及加碱量呈正相关。因此选择60℃下,10%氢氧化钠,降解90 min而为降解反应的条件,在此条件下重均分子量、小于2000分子量比例、2000～8000分子量比例均能符合质量要求。然后对依诺肝素钠的原料——肝素钠的效价进行了研究,确定了生产依诺肝素钠时所用原料的适宜效价。结果表明,肝素钠作为依诺肝素钠工艺的起始物料,效价应在符合药典标准的前提下,再满足200 IU/mg(干品计)～250 IU/mg(干品计)控制指标的要求将会生产出更加优质的依诺肝素钠精品。接着对依诺肝素钠的元素杂质进行了研究,并对生产过程中可能的元素杂质进行评估,确认了依诺肝素钠产品中的杂质来源主要来源于肝素钠原料、辅料、及包材,并检测了依诺肝素钠原料药中的元素杂质情况。结果表明可能含有的杂质元素以及其他元素杂质都在要求的范围内(标准为mg/g,检测结果均为ng/g,远远小于标准),且远远低于其PDE值(每日允许暴露量)的30%。对于依诺肝素钠来说,不但符合药典制定的质量标准,并且还符合ICHQ3D中元素杂质的质量标准。