【摘 要】
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肿瘤免疫治疗尤其是靶向免疫检查点分子的免疫治疗研发受到越来越多的关注,我们也进行了一些免疫分子的结构功能研究工作。靶向PD-1、CTLA-4等分子的抗体已经上市,并应用于肿
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肿瘤免疫治疗尤其是靶向免疫检查点分子的免疫治疗研发受到越来越多的关注,我们也进行了一些免疫分子的结构功能研究工作。靶向PD-1、CTLA-4等分子的抗体已经上市,并应用于肿瘤病人的治疗。同时,靶向共刺激分子的抗体与PD-1、CTLA-4等分子的抗体联用逐渐成为新的肿瘤免疫治疗趋势。共刺激分子糖皮质激素诱导的TNF受体相关蛋白(GITR),作为TNF家族中的18号家族成员,也是潜在的用药靶点之一,目前对于GITR抗体的临床实验大多为I期阶段,少数处于II期。小鼠的GITR配体(m GITRL)和人的GITR配体(h GITRL)的结构已解析,m GITRL为二聚体结构,而h GITRL为三聚体结构。这提示着在TNF家族分子传统的3+3模式以外,可能还存在着2+2模式。目前GITR与GITRL的复合物相互作用的结构还未解析。本研究为了探究GITR与GITRL的具体作用模式以及聚体形式存在的生理意义,我们解析了小鼠m GITR与m GITRL复合物结构。本研究发现m GITR与m GITRL为2+2的作用模式,且m GITRL中的关键作用位点与传统TNF家族分子不同,解释了其相互作用的分子机制;受体m GITR分子通过C55形成二聚体形式蛋白,这个位点在哺乳动物中较为保守;同时也筛选到一些同时可以结合人和小鼠的GITR的抗体株。这对于更好地理解GITR与GITRL的相互作用机制以及生理意义非常重要,抗体的筛选也为新型治疗性抗体的筛选奠定了研究基础。
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