人类基因组计划（Human genome project）的宗旨是在基因组 DNA约 3×109对核苷酸序列中，确定所有的基因在染色体上的位置，破译人类全部的遗传信息，阐明各个基因的相应结构和功能，将人类对于自身的认识定位于分子水平。可见，人类基因组计划不是简单的数据集合，而是对基因组整体进行精细有序的分解，绘制各种图谱，开拓基因诊断、定位克隆等技术途径，透视基因组所表达的能够操纵生命活动规律的全部蛋白质的表达过程和生物功能。人类基因组计划的成果可以为人类基因的后续研究工作划定新的起点，亦为疾病基因组的诞生提供全新的、可靠的理论背景。疾病基因组学与药物基因组学、蛋白组学、环境基因组学等已经并列成为后基因组时代的新兴学科。它的研究目的是力图鉴别引起疾病的全部基因，按功能将疾病基因及其产物进行分类，以此来揭示人类疾病的发病机制。人类大约有 6000 余种单基因疾病和多种多基因疾病，与这些疾病相关的基因占人类基因结构的重要组成部分。HGP所带动的疾病基因组学经历了从“定位克隆”到“定位候选基因”、从单基因疾病到多基因疾病、从纯基因研究到基因与环境的相互作用研究的发展阶段。复杂的多基因疾病包括肿瘤、心血管病、代谢性疾病、免疫性疾病和神经精神疾病等，通过正常基因序列和疾病基因序列做对比就可以定位与某一种疾病相关的多个基因，从而在分子水平上找到预防、诊断和治疗复杂多基因疾病的理论依据。 精神分裂症是严重危害人类健康的复杂多基因疾病之一，在世界人口中的患病率约为 1%，由于此种疾病所造成的社会负担已位于各种疾病的首位，探索精分症的病因及发病机制，寻求可行的治疗和预防措施始 108<WP=117>终是国际范围学术研究领域的热点课题。迄今为止，精神分裂症的发病机制还没有被确切地阐明，多数学者认为它是由遗传因素与环境因素共同作用的结果，它的遗传模式相当复杂，并具有遗传异质性的特点。通过基因组扫描以及易感基因的定位研究得出的结果，精分症的易感基因可能存在于以下几个染色体区域，即 1q21-22、5q22-23、6p24-21、8p22-21、13q14-33 和 22q11-12。其中 6 号染色体的短臂可能是精分症的重要易感区域，这一点已经被许多学者的可重复性实验所证实；而对于 6 号染色体长臂的研究报道较为少见。 本文的研究工作以 6q23-26 为精分症易感基因的候选区域，选定 1个 EST 和 4 个 SNP 位点进行易感基因定位研究。以中国汉族精分症患者和他们的健康父母双亲组成的 153 个核心家系为研究对象，应用聚合酶链式反应–限制性片段长度多态性（PCR–RFLP）方法对个体基因型进行检测，并进行基于家系的连锁不平衡分析，构建 SNPs 连锁不平衡图。采用多功能遗传统计学软件（SPSS、Transmit、EH 和 UNPHASED）处理数据，用拟合优度卡方检验验证每个 SNP 基因型在抽样群体中的分布是否符合 Hardy-Weinberg 平衡定律；用 EH 软件分析两个 SNPs 之间的连锁不平衡程度；利用传递不平衡（TDT）方法和单倍体相对风险（HRR）方法对 SNP 数据进行分析；用 Transmit 软件对两个以上 SNPs 构成的单倍型数据进行分析。此外，通过临床亚组分析，证实精分症是否具有遗传异质性。本研究的实验方法、技术路线和获得的主要结果如下：1．遗传标记的选择 利用生物信息学（Bioinformatics）工具，通过http://www.ncbi.nlm.nih.gov/、http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP 以及 http:// snp. cshl.org/ 等数据库，在6q23-26 染色体区域选定 1 个 EST 和 4 个候选基因，它们是 LOC121773、阿片受体基因(mu1)(OPRM1)、磷酸肌醇结合蛋白基因(PIP3-E)、突触素-2 基因(SYNJ2)、溶质载体 22 家族 1 号基因(器官阳离子载体)(SLC22A1)，它们所包含的 5 个 SNP 位点分别是 rs417655、rs660756、rs2236257、rs2502600、rs1867351。2．Hardy-Weinberg 平衡检验结果 除了 PIP3-E 基因的 rs2236257 位点以外，其余 4 个位点父母组和患 109<WP=118>者组的每个SNP基因型在抽样群体中的分布均符合Hardy-Weinberg平衡（P>0.05），总体来说本实验样本的选择基本符合遗传学分析的要求。3．遗传标记的连锁不平衡分析结果 经 EH V1.11 软件分析显示，rs 417655-rs660756 两位点之间的染色体区均处于高度连锁不平衡状态，说明它们位于同一连锁不平衡区域内。4．SNPs 与精分症的相关性分析4.1 传递不平衡（TDT）分析结果 对核心家系中父母双亲至少一方为杂合子的样本进行 TDT 检验，结果显示各个位点等位基因多态性与精分症无关联（P>0.05）。4.2 单倍体相对风险（HRR）分析结果 对精分症核心家系进行 HRR 分析，显示 OPRM1 基因的 rs660756位点的 P 值为 0.037，表明此位点与精分症相关联，结果与 TDT 检验相一致。其余 4 个 SNPs 与精分症无关联（P>0.05）。4.3 临床亚组分析结果 TDT 及 HRR 临床亚组分析结果显示 rs660756、rs1867351 的 SNPs位点都可能与精分症有关联。从理