【摘 要】
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背景与目的感染是骨科手术最具灾难性的并发症之一。抗生素的应用是治疗骨关节感染的基本环节。抗生素的给药有全身用药和局部用药两种方式。前者最为常用,但并发症较多,且较难达到足够的局部药物浓度。负载抗生素的骨水泥链珠是局部治疗骨关节感染的主要方式。然而其存在以下缺点:（1）不是生物可降解材料,需要二次手术取出;（2）植入时的药物突释以及抗生素耐药降低了其临床应用的效果;（3）骨关节感染经常伴随着骨吸收,
【基金项目】
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国家自然科学基金重点项目（51631009）； 国家自然科学基金青年基金（81401852）； 上海市自然科学基金（14ZR1424000）； 上海市“晨光计划”（14CG14）；
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背景与目的感染是骨科手术最具灾难性的并发症之一。抗生素的应用是治疗骨关节感染的基本环节。抗生素的给药有全身用药和局部用药两种方式。前者最为常用,但并发症较多,且较难达到足够的局部药物浓度。负载抗生素的骨水泥链珠是局部治疗骨关节感染的主要方式。然而其存在以下缺点:（1）不是生物可降解材料,需要二次手术取出;（2）植入时的药物突释以及抗生素耐药降低了其临床应用的效果;（3）骨关节感染经常伴随着骨吸收,造成严重的感染性骨缺损,而抗生素骨水泥链珠无促进骨修复的作用。本文基于上述缺点,运用创新的固相/油相/纳米混悬液（solid-in-oil-in-nanosuspension,S/O/Ns）的制备工艺,制备出能够负载雷奈酸锶（SR）或阿司匹林（ASP）等促成骨药物,同时能够表面自组装具有促成骨性能的羟磷灰石纳米颗粒（HANPs）或具有抗感染性能的银纳米颗粒（Ag NPs）的生物可降解PLGA微球。评价其生物安全性、抗菌性能和促成骨性能,为治疗骨关节感染和感染性骨缺损提供新手段。材料与方法1.用S/O/Ns方法制备载SR且表面自组装HANPs的PLGA微球（SR-PM-HA）。扫描电镜（SEM）观察其表面形貌;高效液相色谱分析（HPLC）测定包封率和药物释放;CCK-8检测绘制细胞增殖曲线;ALP染色定性成骨分化;RT-PCR测定成骨相关基因。2.在SR-PM-HA基础上表面自组装Ag NPs（SR-PM-Ag-HA）。进行菌落计数,测定抑菌效率;激光共聚焦显微镜（CLSM）观察细菌荧光强度;结晶紫染色定量生物膜形成;CCK-8检测绘制细胞增殖曲线;ALP染色定性成骨分化;RT-PCR测定成骨相关基因。3制备载ASP且表面自组装Ag NPs的PLGA微球（ASP-PM-Ag）。SEM观察其表面形貌;HPLC测定包封率和药物释放;CCK-8检测绘制细胞增殖曲线;ALP染色定性成骨分化;RT-PCR测定成骨相关基因。进行菌落计数,测定抑菌效率;CLSM观察细菌荧光强度;结晶紫染色定量生物膜形成;结果1.通过S/O/Ns的制备工艺,能够成功将SR包裹入PLGA微球中,并且将HANPs自组装到微球表面。SR能够通过PLGA的降解而缓慢释放,无突释现象。SR-PM-HA对MC3T3-E1细胞无毒性作用,并且能够显著刺激增殖。同时能够显著上调MC3T3-E1细胞成骨相关基因。2.自组装Ag NPs的微球能够显著抑制MRSA和S.epidermidis的粘附和生物膜的形成,具有较高的抑菌效率,但没有显著促进成骨分化的作用。3.通过S/O/Ns的制备工艺,能够成功将ASP包裹入PLGA微球中,并且将Ag NPs自组装到微球表面。ASP能够通过PLGA的降解而缓慢释放,不存在突释现象。ASP-PM-Ag对细胞无毒性作用,5%载药浓度的ASP-PM-Ag能够显著刺激MC3T3-E1细胞增殖。并且够显著上调其成骨相关基因。5%ASP-PM-Ag显著抑制MRSA的粘附和生物膜的形成,具有较高的抑菌效率。结论1.SR-PM-HA微球生物安全性好,包封率理想,药物释放性能好。能刺激MC3T3-E1细胞增殖,同时能够促进其成骨分化。2.表面自组装Ag NPs的微球显示出良好的生物安全性,能够显著抑制细菌的粘附和生物膜的形成,无法显著促进MC3T3-E1细胞的成骨分化。3.ASP-PM-Ag微球生物安全性好,药物释放性能理想。能促进MC3T3-E1细胞增殖,同时能够促进其成骨分化。并且能够显著抑制MRSA的粘附和生物膜的形成,显示较高的抑菌效率。
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