【摘 要】
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目的:利用网络药理学技术以及Cytoscape相关可视化软件,研究麝香保心丸治疗冠脉微循环疾病（Coronary Microcirculation Disease,CMD）的有效成分及可能的作用靶点,探讨麝香保心丸治疗CMD的作用机制?方法:利用中药系统药理学（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analys
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目的:利用网络药理学技术以及Cytoscape相关可视化软件,研究麝香保心丸治疗冠脉微循环疾病（Coronary Microcirculation Disease,CMD）的有效成分及可能的作用靶点,探讨麝香保心丸治疗CMD的作用机制?方法:利用中药系统药理学（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP）以OB≥30%、DL≥0.1获取人参、牛黄、冰片、苏合香、肉桂的活性成分及靶点,并通过Uni Prot对收集的靶点进行”gene symbol”的转化。通过中药综合数据库（Traditional Chinese Medicine Integrated Database,TCMID）对TCMSP中搜索不到的2味中药麝香、蟾酥的化合物成分进行搜索,再通过Swiss Target Prediction预测相关化合物的靶点蛋白,去除重复值和非人类来源的靶点;通过OMIM数据库、Gene Cards数据库预测CMD的疾病靶点,构建麝香保心丸化合物靶点-CMD疾病靶点交集基因,通过Cytoscape3.6.0构建麝香保心丸化合物活性成分-靶点-疾病网络图,采用String数据库构建PPI网络并对其进行拓扑分析,获取麝香保心丸-CMD的核心靶点并通过DAVID数据库对核心靶点进行GO分析及KEGG通路富集分析,得出麝香保心丸治疗冠脉微循环疾病的多基因-多靶点-多通路的可能协同作用机制。结果:1.麝香保心丸活性成分的收集与筛选:麝香保心丸共有84个活性成分和678个靶点,其中人参有31个成分、306个靶点;麝香有20个成分、107个靶点;蟾酥有8个成分、54个靶点;肉桂有10个成分、122个靶点;牛黄5个成分、17个靶点;冰片1个成分,10个靶点;苏合香有9个成分、62个靶点。2.基于Gene Cards数据库、OMIM数据库筛选CMD的相关靶点共1778个,其中有115个为2个数据库的交集靶点。其中麝香保心丸与CMD的映射靶点共有71个。3.PPI网络与富集分析:将这71个交集靶点通过String数据库构建PPI网络图,将置信度调整为0.4,拓扑分析结果中,有15个靶点Degree值＞35,这些靶点涉及诱导细胞凋亡、炎症应答、免疫反应、氧化应激、脂质代谢和血管生成、氧自由基生成、纤维蛋白溶解、胰岛素抵抗、血栓、动脉粥样硬化等。4.GO富集分析和KEGG通路富集分析:靶点经生物过程（Biological Process,BP）分析显示靶基因分子主要参与一氧化氮生物合成过程的调控、细胞因子介导的信号通路、细胞对有机环状化合物的反应、对脂多糖及外来刺激反应、基因表达的调节、正调控钙二醇1-单加氧酶活性、细胞对缺氧的反应。细胞组分（Cellular Component,CC）分析发现这些活动主要发生在细胞外基质、细胞质、内质网。分子功能（Molecular Function,MF）分析显示,靶点主要参与调节蛋白质结合、酶结合活性、细胞因子活性。KEGG分析提示这些基因可能通过激活或抑制流体剪切应力和动脉粥样硬化、AGERAGE信号通路在糖尿病并发症中的作用、肿瘤坏死因子信号通路、脂质和动脉粥样硬化、IL-17信号传导等途径,从而对疾病的发生进行调控。结论:网络药理学研究结果提示,麝香保心丸在治疗CMD的机制可能涉及:（1）通过增加一氧化氮合酶（e NOS）的磷酸化,促进一氧化氮（NO）释放,改善微血管舒张功能（2）抑制低剪切应力导致的内皮细胞产生的趋化因子和炎症因子的释放,从而改善微血管内皮功能;（3）通过AGE-RAGE通路抑制DDP4肠促胰岛素系统并可能降低作为心血管疾病危险因子的餐后高血糖,从而具有心脏保护作用;（4）通过抑制肿瘤坏死因子的释放,减少氧化应激引起的炎症反应,减轻微血管障碍引起的心肌损伤。
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