内源性大麻素系统(ECS)是中枢神经系统中一个非常重要的调控系统,可调节许多生理活动过程,包括神经元发生、轴突导向、突触可塑性等。内源性大麻素系统(ECS)的组成成分有内源性大麻素(Endocannabinoids,eCBs)、CB1/CB2受体、以及参与其合成、降解的蛋白酶。中枢神经系统中eCBs主要有2-AG和AEA,可通过激活CB1受体调节情绪及动机等活动。CB1受体在边缘系统及大脑皮层中高度表达,例如海马、伏隔核、小脑等这些与情绪、动机、认知功能相关的核团。研究表明,CB1受体表达的神经元主要为GABA(γ-aminobutyric acid)能神经元和一些谷氨酸能(Glutamatergic)神经元,但是在谷氨酸能神经元上表达量不高。并且Bradley D.Winters 2012年发表在PNAS上的报道认为在伏隔核中,表达CB1受体的神经元只有FSIs,MSNs神经元上不表达。在谷氨酸能环路中CB1受体与其配体eCBs可作为突触可塑性的介导因子,如研究者们在纹状体、伏隔核、海马等脑区中的谷氨酸能传递通路上已证明存在着eCB-LTD。伏隔核是脑内一个重要的核团结构,是中脑边缘多巴胺系统的重要组成,是情绪、动机等生理活动的调节的主要脑区。因此对伏隔核突触可塑性调控机制的研究非常有意义。David Robbe 2002年发表在NEUROBIOLOGY上的报道提出了伏隔核谷氨酸能通路上LFS-LTD产生的机制,即LTD的产生始于兴奋性刺激引起的突触后mGlu5R的激活,该信号与突触后胞内钙离子水平释放增加信号叠加,导致突触后eCBs的释放增加,eCBs转运至突触前,与CB1受体结合并使之激活,继而引起突触前PKA通路,使靶目标物质去磷酸化,导致递质释放减弱,引发LTD。这个理论是eCB介导突触可塑性的经典理论,然而David Robbe的研究是建立在离体脑片的基础上,活体动物中是否也存在还不清楚。为了探讨活体动物伏隔核中是否也存在着内源性大麻素系统介导的LFS-LTD,本次研究利用成年C57雄性小鼠,通过动物在体电生理记录的方式,记录电刺激前额叶皮质到伏隔核谷氨酸能神经传入通路引起的伏隔核壳区场兴奋性突触后电位(filed excitatory postsynaptic potential.fEPSP),以此作为PFC-NAc突触传递强度指标进行了以下研究：(1)观察动物在体急性腹腔注射CB1受体抑制剂AM281对LFS-LTD的影响；(2)观察GABAA受体抑制剂picrotoxin不同阶段的急性腹腔注射对AM281作用的影响；(3)观察阻断GABAA受体后,动物在体PFC-NAC通路上是否存在CB1受体介导的LFS-LTD,并观察GABAA受体对内源性大麻素系统在伏隔核中作用的影响。具体结果如下：(1)在体PFC-NAc传入通路上可诱导出LFS-LTD,但AM281的急性腹腔注射没能抑制LTD的产生,而且使fEPSPs更加减小。结果表明动物在体和离体脑片可能存在不同的调控机制,并且AM281引起的fEPSPs减小的产生提示有其他因素的参与：(2)在AM281引发的fEPSPs减小诱导前和表达后这两个时间点分别急性腹腔注射PTX可使fEPSPs增大,结果提示GABAA受体可能参与了动物在体伏隔核信号传递的调控。(3)腹腔注射PTX阻断GABAA受体后,在PFC-NAc上同样能够记录到LFS-LTD,但这个LTD也不能被AM281所抑制,AM281对阻断GABAA受体后诱导的LFS-LTD不产生影响；与GABA未阻断AM281的实验组对比,AM281对LFS-LTD的作用有明显差异。这个结果提示AM281对伏隔核信号强度调控的作用是与GABAA受体相关的,突出了GABA能在此机制中的作用。综上所述,首先,在体和离体脑片相比,其神经元信号传递的调控机制是不同的；其次,在动物在体伏隔核信号传出的调控中,除了可能受到谷氨酸能通路上的调控,还应该受到来自伏隔核FSIs对MSNs的GABA能反馈抑制作用的调控,并且,研究结果有一个重要的提示,即内源性大麻素系统的作用可能受到GABAA受体的影响,在伏隔核信号传递的调控中,GABA能通路应该有着更重要的作用。本研究的结果能够为动物伏隔核信号传递调控机制的研究提供新的参考。