【摘 要】
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糖尿病作为当前世界共同面临的健康难题,挑战着技术迭代对于治疗方法的研究突破。口服胰岛素作为自胰岛素发现开始就一直被研究探索的应用方向,截至目前仍旧鲜有产品问世。但是口服胰岛素或者口服其他治疗性多肽用以治疗糖尿病的策略因其诱人的用药便利性以及其他逐步明确的其他代谢方面的优势,仍旧吸引着产业界和研究者前赴后继地投入这项研究。多年地探索表明,要实现口服多肽地有效传输,就要考虑到胃肠道的特殊环境,在保护多
【基金项目】
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国家自然科学基金； 国际合作项目；
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糖尿病作为当前世界共同面临的健康难题,挑战着技术迭代对于治疗方法的研究突破。口服胰岛素作为自胰岛素发现开始就一直被研究探索的应用方向,截至目前仍旧鲜有产品问世。但是口服胰岛素或者口服其他治疗性多肽用以治疗糖尿病的策略因其诱人的用药便利性以及其他逐步明确的其他代谢方面的优势,仍旧吸引着产业界和研究者前赴后继地投入这项研究。多年地探索表明,要实现口服多肽地有效传输,就要考虑到胃肠道的特殊环境,在保护多肽的生物活性以及促进多肽被吸收利用的两个方面做出全面的优化设计。基于这两个设计出发点,我们尝试了微球及肠溶胶囊实现对于最为熟知的胃酸环境的抵抗,同时借助载体的设计利用肠上皮系统的细胞内吞转运实现药物的有效递送。在载体的选择上,我们选择了之前罕被使用于口服多肽的金属有机框架（MOF）作为核心。MOF因其长程有序的介孔笼状结构而在多肽的负载以及活性稳定保护上具有巨大潜力。同时我们利用多种方法将功能化聚合物或小分子与MOF结合,实现对于稳定性、释放性质以及细胞转运性质的巧妙调节,进而实现口服多肽的有效传输并进一步实现控制血糖水平的目标。本文的主要研究内容如下:（1）利用纳米尺寸的金属有机框架MIL-100与聚合物mPEG-b-PLLA的微球复合形成口服载体,促进胰岛素的口服传输。我们利用具有大比表面积的MIL-100实现胰岛素的高效负载,同时利用十二烷基磺酸钠对载药MOF表面进行疏水化改性进而促进细胞内吞。我们利用PLA微球包裹以上载药纳米颗粒以抵抗胃酸对于MIL-100以及胰岛素的破坏。我们通过调节制备方法控制了纳米载体的尺寸和形貌并通过多种方法表征了载体的理化性质。通过Caco-2细胞在体外模拟肠细胞,我们还验证了纳米载体对于细胞内吞及转运的促进作用。我们利用Ⅰ型糖尿病大鼠模型验证的口服系统传输胰岛素的有效性。（2）我们选择纳米金属有机框架NH2-MIL-101获得高载药量,并利用表面自由基聚合的方法在MIL-101表面形成均匀覆盖的凝胶层,由此获得口服艾塞那肽载体。利用凝胶层中引入的两性离子的抗蛋白黏附性能实现肠上皮黏蛋白层的有效通过,从而保证其后上皮细胞内吞转运的进行。我们利用肠溶胶囊实现过胃,同时利用胶囊中添加的发泡剂为纳米载体的释放以及转运提供额外的动力。我们着重证明MOF-GeL核壳结构的成功制备,并利用Caco-2和HT29-MTX-E12细胞验证两性离子优于其他电荷属性的穿黏膜性能以及细胞转运。我们利用Ⅱ型糖尿病大鼠模型证明了该体系中药物的有效传输和诱发的内源胰岛素分泌以及由此带来的显著降糖效果。（3）我们在之前的载体设计基础之上,向MOF-Gel体系中引入Fe3O4磁性粒子,通过添加磁力驱动实现口服胰岛素的高效率吸收。我们利用Fe3O4为核,生长MIL-101,构建具有顺磁性的Fe3O4/MIL101。这里我们通过不断实验筛选同时具有较强顺磁性以及可观载药量的材料,并通过细胞、动物等相关实验证明磁力驱动促进口服吸收的可行性。
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