抑郁症作为一种发病率较高的精神障碍,是人类情感性疾患,呈慢性、反复发作、症状多样,如情绪低落、食欲和睡眠障碍、厌世和自杀观念等,有的伴有植物神经功能紊乱。我国每年有 28.7 万人死于自杀,同时有 200 万人自杀未遂,有约 15%的抑郁症患者死于自杀。抑郁自杀,在我国青少年死亡原因中处于第一位。抑郁症病人身体功能差,丧失劳动能力是非抑郁病人的 5 倍。因此,如何有效地治疗抑郁症已受到人们的广泛重视。 药物是治疗抑郁症的主要方法。传统异环类抗抑郁药治疗指数窄、耐受性差,合并用药时易发生相互作用,影响药效及病人依从性;新型抗抑郁药,如选择性 5-色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)相对副作用小、耐受性好,但价格较为昂贵。为寻求更安全、有效、不良反应更小、价格低廉的抗抑郁药,越来越多的研究者将将眼光投向资源丰富的中医药领域。 七味开心颗粒为临床经验方,通过对抑郁症辩证分析,从肾论治,以益肾补虚、理气安神为大法进行治疗,在临床上取得较好疗效。本实验研究根据中药复方特点,以 HPA轴为切入点,利用现代药理学方法评价了七味开心颗粒治疗抑郁症的药效及可能机制,为该复方临床应用提供一定的理论和实验依据。 一 七味开心颗粒抗抑郁作用的药效学研究 1 七味开心颗粒对急性应激所致动物绝望行为的影响 采用小鼠悬尾和小鼠强迫游泳致小鼠行为绝望实验,观察七味开心颗粒对小鼠悬尾不动时间和小鼠游泳不动时间的影响。实验结果显示七味开心颗粒 5g/kg、2.5g/kg、1.25 g/kg,连续给药 5 天后均可显著减少小鼠的悬尾不动时间以及小鼠游泳不动时间(p<0.01,p<0.05)。 2 七味开心颗粒对药物诱发的抑郁动物模型的影响 (1)七味开心颗粒对利血平化小鼠行为变化的影响 利血平通过耗竭脑内单胺类递质诱发动物的综合症状主要包括:体温下降、眼睑下垂和活动抑制。这些症状的发生与利血平降低脑内单胺类递质,尤其是 5-HT, 而续发 5-HT受体敏感性改变的结果。给予七味开心颗粒后,小鼠腹腔注射利血平,观察各组小鼠体温下降的情况(t检验),以及各组运动不能和睁眼不能的动物数(X2检验)。试验结果表明,七味开心颗粒各剂量组可显著对抗小鼠利血平腹腔注射所引起的体温下降、显著对抗腹腔注射利血平所引起的运动不能及眼睑下垂,说明该药具有明显的对抗利血平作用。 (2)七味开心颗粒对五羟色胺酸诱导的小鼠甩头行为的影响 2 七味开心颗粒抗抑郁作用及机制研究采用此模型可作为研究 5-HT 与抑郁症发生机理和评价药物对 5-HT 能神经元功能活动影响的一种理想动物模型。实验结果显示,给予五羟色胺酸(5-hydroxytryptophan ,5-HTP)后各组小鼠均出现甩头动作,七味开心颗粒各剂量组与对照组比较小鼠甩头次数明显增加(P<0.05, P<0.01)。3 七味开心颗粒对大鼠嗅球损毁模型的影响大鼠嗅球损毁(olfactory bulbectomy,OB)后出现许多行为学改变,如易激怒、杀鼠、被动反应能力低下等。本研究采用大鼠嗅球损毁模型,观察七味开心颗粒对大鼠敞箱实验和避暗实验中行为变化的影响。敞箱试验中,模型组大鼠嗅球损毁后敞箱行为出现明显变化,表现为走格数与站立数显著增加(P<0.05),表明大鼠自发活动增加,七味开心颗粒各剂量组均可显著降低大鼠走格数(P<0.05),中剂量组可显著降低大鼠的站立数(P<0.05);避暗试验中,造模后大鼠潜伏期缩短(P<0.05),七味开心颗粒大、中剂量组可显著延长 OB 大鼠避暗测试试验中的潜伏期及钻洞次数(P<0.05)说明七味开心颗粒可提高 OB 大鼠的学习记忆能力。4 七味开心颗粒对慢性应激抑郁模型大鼠的行为的影响本研究综合运用慢性不可预知的应激模型(chronic unpredictable stress,CMS)和孤养两种经典方法,利用长期不可预见性的中等强度应激,造成孤养动物抑郁状态。造模期间连续灌胃给药,观察造模后药物对模型大鼠体重、蔗糖偏嗜度及行为学的影响。实验结果显示,模型组大鼠的水平穿越格数、站立次数均减少,中央格停留时间、粪便粒数均增加(P<0.01, P<0.05);大鼠体重增长值明显减少(P<0.01);蔗糖溶液消耗量明显减少(P<0.01);水迷宫实验结果显示 CMS 大鼠出现学习记忆障碍。这些表现说明动物表现出抑郁状态、兴趣丧失和快感缺乏,与抑郁症临床诊断中的精神运动改变、兴趣或快感的丧失有一定程度的相似性,提示大鼠抑郁模型的复制是成功的。实验结果还显示,与模型组相比,给药组大鼠的水平穿越格数、站立次数均有增加(P<0.01, P<0.05),中央格停留时间、粪便粒数均有减少(P<0.01, P<0.05);大鼠体重增长值增加(P<0.05);蔗糖溶液消耗量增加(P<0.01 , P<0.05);水迷宫实验结果表明七味开心颗粒 4g/kg、2g/kg、1g/kg 连续给药 21 天可以明显缩短 d3、d4 的逃避潜伏期,并提高穿越平台次数,从而提高大鼠对水迷宫学习记忆的获取能力及对平台空间位置记忆的保持能力。说明七味开心颗粒可以改善慢性应激大鼠的抑郁症状,具有抗抑郁作用。5 七味开心颗粒对正常小鼠自主活动的影响七味开心颗粒 5g/kg、2.5g/kg、1.25g/kg 组对小鼠自主活动无明显影响。说明七味开心颗粒对中枢神经系统无明显兴奋或抑制作用。二 七