【摘 要】
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目的:肝纤维化是一个病理生理过程,是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生,严重会导致门脉高压甚至肝硬化和肝癌。研究肝纤维化发生机制,寻找新的肝纤维化标志物和治疗方法显得尤为重要。本文旨在研究BMP9调控肝纤维化的机制,探索BMP9是否能够作为肝纤维化的一个潜在诊断标志物和治疗靶点。内容和方法:1.利用酶联免疫标记（ELISA）方法检测肝纤维化病人血液中BMP9的变化,分析BMP9与肝纤维化程度
【基金项目】
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国家自然科学基金（81772875,81770961,81601623,81802739）; 上海市眼眶病眼肿瘤重点实验室（17DZ2260100）
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目的:肝纤维化是一个病理生理过程,是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生,严重会导致门脉高压甚至肝硬化和肝癌。研究肝纤维化发生机制,寻找新的肝纤维化标志物和治疗方法显得尤为重要。本文旨在研究BMP9调控肝纤维化的机制,探索BMP9是否能够作为肝纤维化的一个潜在诊断标志物和治疗靶点。内容和方法:1.利用酶联免疫标记（ELISA）方法检测肝纤维化病人血液中BMP9的变化,分析BMP9与肝纤维化程度的关联性以及肝纤维化标志物透明质酸（HA）的关系。2.建立肝纤维化小鼠动物模型,检测BMP9在胆管结扎（BDL）和CCL4诱导的肝纤维化模型中的表达情况。3.采用腺病毒介导BMP9-sh RNA、BMP9中和抗体、BMP9敲除小鼠等方式研究BMP9对肝纤维化的作用。4.在肝脏星状细胞系LX2和小鼠原代肝脏星状细胞中研究BMP9影响肝纤维化的机制。结论:1.血液中的BMP9表达量和肝纤维化分级呈正相关,并和肝纤维化标志物HA的浓度呈正相关。2.BMP9在BDL和CLL4诱导的肝纤维化动物模型中高表达。3.腺病毒BMP9-sh RNA、BMP9中和抗体、BMP9敲除小鼠可以减弱CCL4诱导的肝纤维化的程度。4.BMP9通过Smad1/5磷酸化信号通路激活肝脏星状细胞从而影响肝纤维化进程,而BMP9受体ALK1的抑制剂K02288可以抑制BMP9诱导的肝脏星状细胞激活。研究目的:脂肪肝是发病率较高的肝脏疾病,主要病因是肝脏中的脂肪变性和积累。在研究BMP9和肝纤维化的关系后,发现BMP9敲除后小鼠在约三到四个月出现了肥胖和脂肪肝的表型,本研究旨在研究BMP9在脂肪肝发生过程中的作用机制。研究方法和内容:1.观察BMP9敲除小鼠的体重、脂肪肝的表型变化。2.通过胰岛素耐受、葡萄糖耐受、高脂饮食实验研究BMP9在脂肪肝发生过程中的作用。3.小鼠肝脏基因组芯片筛选BMP9调控脂肪肝发生过程中的关键基因和信号通路。4.在小鼠肝脏细胞验证BMP9参与调控脂肪肝的关键基因。研究结论:1.BMP9敲除小鼠的体重显著超过同龄的野生型小鼠,并出现了脂肪肝的表型。2.BMP9敲除小鼠在8周时出现胰岛素耐受和葡萄糖耐受。正常小鼠在进行高脂饮食诱导后,小鼠血清中的BMP9的含量显著降低。3.BMP9敲除小鼠和正常小鼠的肝脏进行基因芯片对比分析后发现,BMP9敲除小鼠肝脏中的PPAR信号通路出现异常,相关基因表达出现下调。
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