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抑郁症(depression)是指某种不愉快的心境和一定身体器官的功能紊乱,是一种常见的精神病理状态或综合征,其主要特征是显著而持久的抑郁情感或心境改变。应激(stress)是生物在生存过程中受到各种各样的刺激后产生的非特异性适应性反应。随着生活节奏的加快、工作竞争激烈等应激因素的加剧,抑郁症的发病率逐年升高。虽然对抑郁症的发生研究比较多,但其精确的病理机制仍然不清楚,以往的研究提出抑郁症的发生与慢性应激有关.然而应激是如何引起抑郁症发生的目前还不清楚。最近研究表明抑郁症是与控制心境相关的大脑不同区域神经可塑性改变的结果,这些变化主要表现在海马区域神经发生减少,锥体神经元萎缩,神经胶质细胞密度减低,海马体积减小等。我们的研究目的主要是通过海马内相关蛋白分子的相互作用解释应激与神经可塑性的关系,探索应激性抑郁发生的神经机制。本研究选用成年雄性SD大鼠,建立慢性不可预见性抑郁动物模型,采用液体消耗实验(fluid consumptiontest,FCT)、敞箱实验(Open field test,OFT)和强迫游泳(Forced swimming test,FST)等方法进行行为学测试,用免疫组织化学的方法检测海马BDNF、Kalirin、iNOS和nNOS的表达,并通过海马内微量注射相关药物,观察动物行为及其相关蛋白表达变化,分析抑郁发生的可能机制。研究结果如下:1.慢性不可预见性应激组大鼠的行为学表现能力下降,海马kalirin和BDNF表达下降,iNOS和nNOS的表达升高,与正常对照组比较,具有非常显著的差异(n=8,P＜0.01);2.海马内注射Kalirin抗体,与正常对照组比较,大鼠的行为学表现能力明显下降,iNOS的表达显著升高(n=7,P＜0.01);3.与对照组相比,阻断内源性BDNF大鼠的行为学表现能力也下降,nNOS的表达升高(n=7,P＜0.01);4.海马微量注射nNOS的抑制剂均可反转由CUMS或阻断内源性BDNF所导致的行为学表现能力下降的现象。海马微量注射iNOS的抑制剂可以反转由CUMS或阻断内源性Kalirin所导致的行为学表现能力下降的现象。以上结果表明:慢性不可预见性应激能导致抑郁发生,其原因是与应激引起Kalirin、BDNF表达下降,NOS表达升高有关。Kalirin、BDNF具有抗抑郁作用,Kalirin、BDNF防止抑郁发生是通过抑制NOS,防止NO过高,起到保护神经元的作用;慢性不可预见性应激引起海马BDNF和Kalirin表达下降,从而使nNOS和iNOS的表达升高,产生过量的NO,可能使海马神经元损伤,最终导致抑郁症的发生。研究提示:通过提高BDNF和kalirin等神经保护因子,抑制NOS的过量表达而保护神经元可能是治疗抑郁症的一个重要途径。