论文部分内容阅读
托芬那酸是一种应用广泛的非甾体抗炎药(NSAID),具有较强的抗炎作用,在人医临床主要用于治疗关节炎和偏头疼,以及痛风、滑囊炎和痛经等疾病。在兽医临床不仅被用于狗、猫缓解骨关节相关的炎症和疼痛,还用于犬、牛等家畜上呼吸道疾病的辅助治疗,具有非常广阔的应用前景。本研究在建立犬血浆中托芬那酸含量测定的HPLC方法基础上,通过对国产托芬那酸注射液受试品和进口参比品在犬体内的药代动力学特征研究,获得相关药动学参数并进行生物等效性分析,以确定国产托芬那酸注射液仿制品和原研药是否具有临床可替代性1、犬血浆中托芬那酸含量HPLC测定法犬血浆中托芬那酸采用乙腈提取净化,采用高效液相色谱紫外检测器检测,色谱柱为ZORBAX Eclipse Plus C18(250×4.6 mm,5 μm);流动相为甲醇-乙腈-0.05M 醋酸钠(pH 4.6)(36.5:36.5:27,V/V/V);流速:0.7mL/min;波长..290 nm;柱温:35。C;进样量20 μL。托芬那酸血浆浓度在0.025～10.0 μg/mL范围内线性关系良好(R2>0.999),最低检测限和定量限分别为0.025 μg/mL和0.05 μg/mL;空白血浆中托芬那酸添加样品在0.05、1和5μg/mL时回收率均在85%以上。本文规定了犬血浆中特芬那酸的提取和净化方法,适用于犬血浆中托芬那酸含量的测定。2、两种托芬那酸注射液在健康犬体内的生物等效性研究20头成年体重一致的健康比格犬随机分为两组,每组10头(公母各半),采用交叉试验设计。第一阶段1-10号犬单剂量(0.1 mL/kgbw)肌内注射托芬那酸注射液受试品,11-20号犬单剂量(0.1 mL/kgbw)肌内注射托芬那酸注射液参比品;第二阶段1-10号犬单剂量(0.1 mL/kgbw)肌内注射托芬那酸注射液参比品,11-20号犬单剂量(0.1 mL/kgbw)肌内注射托芬那酸注射液受试品。两阶段给药间隔期为2周,给药后按预定时间采集血样。血浆中托芬那酸含量采用经验证的HPLC测定方法检测。实测血药浓度-时间数据采用药代参数计算软件是WINNONLIN 6.3版药动学分析软件拟合药代动力学参数,采用《人体生物利用度数据处理通用程序》(BAPP)软件检验受试品和参比品的生物等效性。单剂量(0.1 mL/kgbw)肌内注射托芬那酸参比品注射液后,托芬那酸的平均消除半衰期(T1/2)为14.52 h,平均达峰时间(Tmax)和峰值浓度(Cmax)分别为0.3h和5.38 μg/mL,平均曲线下面积(AUC0-t、AUC0-∝)分别为 12.28μg·h·mL-1 和 13.85μg·h·mL-1,平均滞留时间(MRT)为13.58 h。单剂量(0.1 mL/kgbw)肌内注射托芬那酸受试品注射液后,托芬那酸的平均消除半衰期(T1/2)为13.53h,达峰时间(Tmax)和峰值浓度(Cmax)分别为 0.2 h 和 5.12 μg/mL,平均曲线下面积(AUC0-t、AUC0-∞)分别为12.1 μg.h.mL-和 13.38μg·h.mL-1,平均滞留时间(MRT)为13.43 h,相对生物利用度(F)为101.7%。统计学分析显示,托芬那酸注射液受试品和参比品的AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、Tmax均无显著性差异,(p>0.05)。受试品与参比品的Cmax对数转换后比值的90%置信区间为86.61%～115.34%;受试品与参比品AUC0-t对数转换后比值的90%置信区间为90.12%～108.31%。结果表明,托芬那酸注射液肌内注射吸收迅速,托芬那酸注射液受试品与参比品生物等效,临床上可相互替代。