顺丙烯膦酸的合成骨化三醇关键中间体的合成及应用

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磷霉素(Fosfomycin)是一种新型的广谱抗菌药物,具有独特的化学结构与抗菌活性。顺丙烯膦酸(CPPA)是磷霉素合成的关键中间体,本文对顺丙烯膦酸的合成工艺进行研究,发现了一种简洁高效的合成方法。根据参考文献对以下两条合成路线进行研究,分别对其反应条件进行研究和改进:1.以三氯化磷和叔丁醇为原料,三乙胺做缚酸剂,经取代反应、加热重排、催化氢化得到顺丙烯膦酸二叔丁酯,然后酸催化下得到顺丙烯膦酸(CPPA)。2.以三氯化磷和丙炔醇为原料,往体系中通氩气除去生成的氯化氢,得到二氯代亚磷酸-2-丙炔酯,然后重排、水解、催化氢化得到顺丙烯膦酸(CPPA)。实验中尝试的两种合成方法:1.以三氯化磷和丙炔醇为起始原料,往体系中通氩气,带走生成的氯化氢,简单处理后与叔丁醇反应,再加热重排、催化氢化得到顺丙烯膦酸二叔丁酯,最后酸催化下得到顺丙烯膦酸(CPPA)。2.以三氯化磷和丙炔醇为原料,三乙胺做缚酸剂,经取代反应后,与叔丁醇反应,接着加热重排,生成的产物杂质很多。本文选择第一条合成路线,以79%的总收率得到顺丙烯膦酸,液相分析纯度99%。骨化三醇(Calcitriol)即1ɑ,25-二羟基维生素D3,是维生素D3在体内起生理作用的基本形式,也是维生素D3生物活性的最高形式。本文使用维生素D2为起始原料,二氧化硫保护原料中的共轭三烯结构,然后氧化、低温臭氧化、加热脱除二氧化硫,一共经过8步反应,以41%的收率得到关键中间体(1S,3R)-二-(叔丁基二甲基硅氧基)-20(S)-甲酰基-9,10-开环孕甾-5(E),7(E),10(19)-三烯。对该中间体的应用进行了研究,与膦叶立德经过Wittig反应,得到(1S,3R)-二-(叔丁基二甲基硅氧基)-25-羟基-9,10-开环胆甾-5(E),7(E),10(19),22(E)-四烯;与有机铜试剂后反应,得到(1S,3R)-二-(叔丁基二甲基硅氧基)-25-羟基-9,10-开环胆甾-5(E),7(E),10(19)-三烯。
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