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目的：慢性乙型肝炎（CHB）是一种世界性流行性疾病，其发病率高，由其导致的肝硬化、肝衰竭及原发性肝癌等给人类健康造成了严重危害。HBV感染自然史研究表明，HBV持续复制是CHB病情进展的独立危险因素，因此抗病毒治疗是CHB治疗的关键。当前以干扰素（包括聚乙二醇干扰素、普通干扰素等）和核苷（酸）类似物（包括拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦等）为主的抗病毒治疗方案能够显著抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制，并在一定程度上缓解病情、延缓疾病进展及降低肝硬化、肝癌等的发生率。但是，由于受病毒、机体免疫状态及肝脏病变程度等多种因素的影响，上述治疗方案尚不能有效清除HBV，难以达到临床治愈的目标。机体免疫是HBV侵入人体后能否被识别、清除的关键，也是影响抗病毒疗效和临床预后的重要因素，效应性CD4+T细胞所介导的特异性免疫应答作为机体免疫的重要组成部分，也参与其中。既往研究显示，HBV特异性CD4+T细胞功能缺陷是导致HBV感染慢性化的原因之一，CD4+T细胞亚群的调节功能失衡所导致的免疫功能紊乱也是影响患者在抗病毒治疗过程中能否实现良好应答的重要因素，但这些研究集中于细胞水平的检测，虽然能更准确的反映其细胞频数，但检测方法较为复杂，且成本较高，不适合临床广泛推广应用。CD4+T细胞亚群的分化、功能发挥及其相互之间的作用是通过复杂的细胞因子网络实现的，多种细胞因子对CD4+T细胞亚群发挥免疫功能有重要影响，因此，检测血清中CD4+T细胞相关细胞因子的水平不仅能在一定程度上反映其功能状态，操作方法也更为简便，且成本较低，易于临床应用。本研究通过动态观察CHB患者在应用不同方案进行抗病毒治疗过程中血清CD4+T淋巴细胞相关细胞因子的水平变化，旨在探讨血清CD4+T淋巴细胞相关细胞因子水平与HBeAg阳性CHB的抗病毒疗效的相关性，以期对指导临床治疗及预测疗效提供依据。方法：研究对象为111例2012年2月至2014年1月期间的河北医科大学第三医院、石家庄市第五医院及邯郸市第六医院门诊及住院的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，其中51例患者应用聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)180μg或135μg1/周（W）或聚乙二醇干扰素α-2（b佩乐能）1.5μg/kg（体重）1/W，60例患者口服恩替卡韦（润众或博路定）0.5mg1/日，共观察48周。依据48周时患者HBeAg、HBVDNA分为完全应答（HBVDNA降至不可测、HBeAg转阴）、部分应答（HBVDNA较基线下降≥2lgcopies/ml，HBeAg阳性）和无应答（HBVDNA较基线下降＜2lgcopies/ml，HBeAg阳性）三个应答组。留取基线（0W）及治疗后12W、24W、48W血清标本，并同时检测患者肝功能、肾功能、HBV血清学标志物和HBV DNA载量；应用双抗体夹心ELISA检测血清CD4+T细胞相关细胞因子水平。比较其在治疗前后及不同应答组中的水平，并动态观察治疗过程中的变化趋势，应用统计学软件SPSS13.0进行数据统计分析。结果：1患者临床基线特征及不同治疗组的应答情况在PEG-IFNα治疗组51例患者中有18例发生完全应答（CR,35.29%），CR组基线HBV DNA载量明显低于无应答（NR）组（P=0.036）。ETV治疗组60例患者中有13例（21.67%）实现CR，CR组基线ALT水平明显高于NR组（P=0.025）。2血清CD4+T淋巴细胞相关细胞因子在PEGIFNα治疗前后的变化及与疗效的相关性在PEGIFNα治疗过程中，不同应答组间及治疗前后血清CD4+T细胞相关细胞因子IP10、IL13、IL18和IL21有明显变化及统计学差异（P＜0.05），其他细胞因子未显示与应答相关的变化（P＞0.05）。基线IP10水平在CR组明显高于部分应答（PR）组（P=0.048）和NR组（P＜0.001），治疗12W时各组均呈下降趋势，但CR组下降水平明显高于PR组和NR组，两两比较差异有统计学意义（P＜0.05）；各应答组治疗前血清IL13水平无明显差异（P＞0.05），治疗12W时CR组和PR组较基线明显下降（P＜0.05），NR组则无明显变化（P=0.291），对12W时各组IL13下降水平进行比较显示，CR组和PR组明显高于NR组（P＜0.05），PR组与CR组差异不明显（P=0.10）；各应答组血清IL18水平在治疗前后各观察时点均无显著差异（P＞0.05），但CR组和PR组24周时较基线均明显升高（P＜0.001），NR组则无明显变化（P＞0.05），比较24W时各组IL18升高水平显示，NR组明显低于CR组（P=0.006）和PR组（P=0.048）；基线各组IL21水平无明显差异（P＞0.05），治疗12W时CR组和PR组明显升高（P＜0.001），CR组升高水平明显高于PR组（P=0.004）和NR组（P=0.001）。对上述相关细胞因子变化及患者年龄、性别、基线ALT水平、HBVDNA载量进行单因素Logistic回归分析显示，患者基线HBVDNA载量＜6.45lgcopies/ml（P=0.011）、ALT＞179.5U/L（P=0.015）、IP10浓度＞154.245pg/ml（P=0.002），IP10在治疗12W时下降水平＞59.59pg/ml（P＜0.001），IL13在治疗12W时下降水平＞6.11pg/m（lP=0.011），IL18在治疗24W时升高水平＞26.345pg/ml（P=0.015），IL21在治疗12W时升高水平＞102.035pg/m（lP＜0.001）与完全应答相关。多因素Logistic回归分析显示仅IL21在治疗12W时升高水平＞102.035pg/ml（P=0.045）是治疗48周时完全应答的预测因素（PPV81.25%，NPV85.71%，AUC0.823）。3血清CD4+T淋巴细胞相关细胞因子在ETV治疗前后的变化及与疗效的相关性在ETV治疗过程中，不同应答组间及治疗前后血清CD4+T细胞相关细胞因子IP10和IL21有明显变化及统计学差异（P＜0.05），其他细胞因子未显示与应答相关的变化（P＞0.05）。治疗前血清IP10水平在CR组明显高于PR组（P=0.037）和NR组（P=0.014），PR组和NR组差异不明显（P=0.249）；治疗12W时，CR组和PR组均较基线明显下降（P＜0.001），NR组无明显变化（P=0.157），各组治疗12W时下降水平两两比较差异有统计学意义（P＜0.05）。各组血清IL21水平在治疗前无明显差异（P＞0.05），CR组和PR组随治疗的时间延长而呈上升趋势，至24W时明显高于基线水平（P＜0.001），NR组则无明显变化（P=0.157）,各组治疗24W时IL21升高水平两两比较差异有统计学意义（P＜0.05）。对上述相关细胞因子变化及患者年龄、性别、基线ALT水平、HBVDNA载量进行单因素Logistic回归分析显示，患者年龄＜38.5岁（P=0.015），基线ALT＞163.5U/L（P=0.003）、HBVDNA载量＜6.99lgcopies/ml（P=0.081）、IP10浓度＞207.69pg/ml（P=0.041），IP10在治疗12W时的下降水平＞71.625pg/ml（P＜0.001），IL21在治疗24W时升高水平＞75.11pg/ml（P=0.003）与完全应答相关。进一步行多因素Logistic回归分析显示IP10在治疗12W时的下降水平＞71.625pg/ml（P=0.015，PPV55.56%，NPV92.86%，AUC0.809）、IL21在治疗24W时的升高水平＞75.11pg/ml（P=0.035，PPV44.44%，NPV96.97%，AUC0.797）、患者年龄＜38.5岁（P=0.047）、基线HBVDNA载量＜6.99lgcopies/ml（P=0.069）是治疗48周时完全应答的预测因素。4治疗前血清CD4+T细胞相关细胞因子与ALT、HBVDNA的相关性治疗前血清IP10（r=0.675，P＜0.001）和IL18（r=0.532，P＜0.001）与ALT呈正相关，IL13与HBV DNA呈正相关（r=0.271，P=0.004），其它细胞因子未显示与二者的相关性。结论：1血清CD4+T细胞相关细胞因子IP10、IL13、IL18和IL21与PEGIFNα治疗HBeAg阳性CHB的疗效存在一定相关性，其中IL21在治疗12周时的升高水平是48周时完全应答的预测因素。2血清CD4+T细胞相关细胞因子IP10、IL21与ETV治疗HBeAg阳性CHB的疗效有一定相关性，其中IL21在治疗24W时的升高水平、IP10在治疗12W时的下降水平、患者年龄和基线HBVDNA载量是48周时完全应答的预测因素。3CHB患者血清CD4+T细胞相关细胞因子IP10、IL18与ALT水平呈正相关，提示这些细胞因子可能参与了HBV相关免疫应答所导致的免疫病理损伤；血清IL13含量与HBVDNA载量呈正相关，提示其可能与HBV复制相关。