论文部分内容阅读
3-正丁基苯酞（3-n-butylphthal ide，简称NBP）是从芹菜籽挥发油中分离得到的抗脑缺血的有效成分，经化学合成后用于临床试验的新药。本文旨在研究一种能将NBP静脉注射给药的制剂，即NBP静脉注射用亚微乳，利用脑透析技术验证该制剂是否可以透过血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）进入脑组织，测定NBP的脑脊液浓度和血清浓度，研究该制剂脑内和血内药物浓度的相关性。建立NBP静脉注射用亚微乳的体外分析方法，考察pH与温度对NBP的影响。单因素考察NBP亚微乳处方组分及用量，优化NBP静脉注射用亚微乳的制备工艺，在此基础上，采用正交设计法筛选处方。对最优处方所制制剂进行稳定性考察。建立NBP静脉注射用亚微乳脑透析液和血清的体内分析方法，采用脑透析技术及大鼠血清药物浓度的测定评价该制剂脑内和体内药动学行为及二者的相关性。利用HPLC法测定NBP静脉注射用亚微乳中NBP的含量，该法专属性强、准确度高、重现性好，利用该法测定NBP在pH 5～11范围内，对热稳定。单因素考察确定了NBP亚微乳的载药量为5％，对处方稳定性影响最主要的是乳化剂（E-80）、助乳化剂（COE2）及稳定剂（ST），对这三个因素进行正交设计筛选处方。按优化后的处方和工艺制备的NBP亚微乳外观为乳白色，无油滴，无分层，pH为7.5～8.5，平均粒径为128.0±3.4 nm（n=3），Zeta电位为-34.3±5.3mv（n=3），样品能耐受高压灭菌。在4、25、40℃条件下放置3个月，除平均粒径略有增大，以及40℃下乳剂略为变黄外，其他各项指标无明显变化。采用脑透析技术测定大鼠脑内NBP浓度。按增量法计算探针的回收率。比较了NBP两种制剂和两种剂量的脑内浓度，结果表明，给予不同剂量的NBP亚微乳，其脑内峰浓度随给药剂量的增大而增大；给予相同剂量的NBP乙醇液和NBP亚微乳，前者较后者脑内达峰时间短，消除快。血清药物浓度测定结果表明，NBP乙醇液和NBP亚微乳在体内均呈双隔室模型分布，二者T1／2。分别为17.2007±2.6308 min，17.0438±4.5502 min；T1／2β分别为233.38±134.43 min，382.11±206.82 min，说明NBP乙醇液在体内消除较快。与脑内浓度结果相联系，对NBP乙醇液来说，NBP脑内浓度随血清内浓度的降低而降低；对NBP亚微乳来说，NBP脑内浓度随血清浓度的降低先增大后减小。自制NBP静脉注射用亚微乳平均粒径小，粒径分布范围窄，性质稳定，符合静脉注射要求。体内实验证实该制剂可以到达脑部发挥药效。