阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s disease,AD）又称早老性痴呆,是一种以进行性记忆和认知功能缺损为特征的神经退行性疾病,典型症状与脑内胆碱能功能缺陷有关,是造成老年人痴呆最常见的原因。临床治疗AD最为有效的药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase Inhibitor,AChEI）。但是,已上市药物仍存在许多不足,因此研制新型AChE抑制剂仍然是目前AD新药研发的热点。 在前期工作中,本课题组从AChE具有中心和外周两个活性结合位点的结构特性出发,分别保留多奈哌齐中的二甲氧基茚酮（与外周位点结合）和利伐司替明中的苄基叔胺（与中心位点结合）药效团,通过氧原子或碳原子进行连接,设计并合成了新型的茚酮类AChE抑制剂,绝大多数化合物都具有较强的AChE抑制活性。 基于前期工作基础,本文对茚酮部分进行了结构改造,以考察该部分结构对活性的影响。用苯并呋喃酮、苯并吡喃酮、苯并二氢吡喃酮以及开环的苯乙酮结构替代茚酮类衍生物中的茚酮结构部分,同时保留叔胺结构,设计合成了拥有类似结构的一系列新的类黄酮衍生物,分别为噢弄、二氢噢弄、查耳酮、黄酮、异黄酮和黄烷酮。这些化合物保留了能与AChE结合的4个主要的官能团,分别为苯环、酮羰基、苄基以及叔胺,而且分子的长度与茚酮类衍生物相近,预计它们能同时与AChE的中心和外周两个活性位点发生结合,不但能够显著抑制脑内乙酰胆碱的水解,提高ACh浓度,而且还能抑制由AChE引起的Aβ聚集,起到保护神经细胞的作用,达到更好治疗AD的效果。 经过文献调研,设计了原料易得、操作简便、收率较高的类黄酮衍生物的合成路线。共制备了目标化合物36个,其中噢弄、二氢噢弄、查耳酮、黄酮、黄烷酮和异黄酮衍生物各6个,均为新化合物。所有目标物的结构经¹HNMR、IR测试确证。 对合成的36个类黄酮目标物进行了体外乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制活性测试,结果表明:绝大多数化合物都显示较强的AChE抑制活性,IC₅₀≤10^-6mol/L,其中3个化合物的IC₅₀达到4～5nmol/L,相对于多奈哌齐抑酶活性有所提高。它们是一类非常有前景的治疗AD的先导化合物。 根据目标物AChE抑制活性测定结果,对该类化合物进行了初步构效关系讨论,