【摘 要】
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目的:肺癌在我国恶性肿瘤的发病率和死亡率均居首位,亟需改善其早诊率低及远处复发转移较快的现状;目前大量研究发现元素(如Fe2+)相关代谢反应在肿瘤的进展发挥重要作用,Fe2+过载而造成氧化还原失衡所引起的新的细胞死亡形式;铁死亡在多种疾病中发挥了重要作用,而其通过何种方式影响肺癌的发生和进展需要进一步探讨。研究发现SLC7A11/GPX4通路是抑制铁死亡发生的关键还原性代谢通路,而其相关分子在不同
【基金项目】
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石河子大学国际科技合作推进计划：《转录组蛋白组学联合研究新疆地区不同民族肺癌来源外泌体在肺癌液体活检的应用及诊断标志物的筛选》（GJHZ201805）； 兵团中青年科技创新领军人才计划：《肿瘤干细胞与微环境及肿瘤侵袭转移的研究》（2017CB004）；
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目的:肺癌在我国恶性肿瘤的发病率和死亡率均居首位,亟需改善其早诊率低及远处复发转移较快的现状;目前大量研究发现元素(如Fe2+)相关代谢反应在肿瘤的进展发挥重要作用,Fe2+过载而造成氧化还原失衡所引起的新的细胞死亡形式;铁死亡在多种疾病中发挥了重要作用,而其通过何种方式影响肺癌的发生和进展需要进一步探讨。研究发现SLC7A11/GPX4通路是抑制铁死亡发生的关键还原性代谢通路,而其相关分子在不同类型肺癌中的表达及作用机制研究仍需探讨。本研究目的是研究SLC7A11/GPX4通路相关分子在不同类型肺癌中的表达差异及对肺癌患者预后的影响,探讨SLC7A11对肺癌细胞铁死亡的作用机制。方法:（1）从TCGA及Oncomine公共数据库中分析肺癌铁死亡相关表达差异基因,并通过在线网站（http://kmplot.com/analysis/）进一步验证肺癌患者与健康对照组目的基因SLC7A11的表达与临床预后的关系;（2）运用Western Blot检测不同类型肺癌患者组织及肺腺癌细胞系A549、H1975中SLC7A11、GPX4的表达;（3）使用免疫组化方法观察SLC7A11蛋白在129例肺癌及相应癌旁组织中的表达;（4）结合肺癌患者临床病理资料及预后随访数据进行统计学分析,进一步验证肺癌患者SLC7A11蛋白的表达情况及对预后的影响;（5）建立通过铁死亡诱导剂Erastin浓度梯度诱导肺癌细胞铁死亡模型;（6）通过建立诱导肺癌细胞铁死亡模型,检测铁死亡模型中铁离子、GSH、MDA铁死亡相关指标。结果:（1）从TCGA及Oncomine公共数据库中分析发现多种肺癌类型组织中SLC7A11 m RNA的表达显著高于正常肺组织,并且高表达SLC7A11的肺癌患者预后较差（P<0.05）;（2）通过Western Blot检测发现在肺腺癌、肺鳞癌组织中铁死亡相关蛋白SLC7A11、GPX4的表达明显高于癌旁组织（P<0.05）;（3）免疫组化结果显示肺癌组织中SLC7A11蛋白的表达程度高于癌旁组织;肺癌组织分化越差,SLC7A11的表达程度越高,Kaplan-Meier分析发现肺癌患者的预后不良与SLC7A11高表达有关;（4）浓度梯度铁死亡诱导剂erastin可诱导肺癌细胞铁死亡,随药物浓度的增高,细胞死亡率也增高,并筛选A549、H1975细胞系erastin最适铁死亡诱导浓度进行后续实验;（5）erastin诱导肺癌细胞铁死亡模型中铁死亡相关指标:对照组的MDA、Fe2+的指标低于实验组;GSH含量高于实验组,差异具有统计学意义（P<0.05）。结论:（1）SLC7A11/GPX4铁死亡相关通路在肺癌中明显激活;（2）肺癌组织分化越差,SLC7A11的表达程度越高;且SLC7A11表达越高,患者预后越差;（3）诱导肺癌细胞铁死亡可能成为治疗肺癌的新方向。
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