【摘 要】
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本文利用分子力学和分子动力学方法,对三种酶的体系进行了三维结构预测及分子对接的理论研究。主要内容包括:1.利用分子动力学模拟建立了无底物的人类细胞色素CYP2C9及其变体CYP2C9*13的三维结构,确定了CYP2C9*13中Pro与Asp之间的肽键为反式构型,并从结构上解释了CYP2C9*13催化活性降低的原因。在此基础上进行了两种底物药的对接研究,与动力学实验结果符合得很好。进一步通过分子动力
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本文利用分子力学和分子动力学方法,对三种酶的体系进行了三维结构预测及分子对接的理论研究。主要内容包括:1.利用分子动力学模拟建立了无底物的人类细胞色素CYP2C9及其变体CYP2C9*13的三维结构,确定了CYP2C9*13中Pro与Asp之间的肽键为反式构型,并从结构上解释了CYP2C9*13催化活性降低的原因。在此基础上进行了两种底物药的对接研究,与动力学实验结果符合得很好。进一步通过分子动力学模拟建立了六个90位突变的变体酶的三维结构,其活性口袋入口及底物与酶的相互作用,以及蛋白的稳定性的改变,体现了第90位氨基酸在CYP2C9蛋白三维结构中的重要作用。2.利用同源模建和分子动力学模拟方法,模建了大肠杆菌中在蛋氨酸生物合成中起关键作用的高丝氨酸琥珀酰基转移酶的三维结构。分析了活性位点的组成,并通过与其天然底物琥珀酰-辅酶A的对接研究,从理论上揭示EcHTS的催化机理并确认了对复合物形成起到重要作用的氨基酸残基。3.利用同源模建和分子动力学模拟方法,模建了两个新发现的a/β水解酶超家族成员W14和W15的三维结构。分析并比较了w14和W15的活性位点的组成与结构,并通过与旺.醋酸萘酯的对接研究,从理论上提出Gly82和Vall3为形成“氧洞”的关键残基,有利于稳定水解过程中的带负电的过渡态,同时也确认了其他对复合物形成起到重要作用的氨基酸残基。
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