雷公藤多甙联合舒利迭治疗哮喘的临床疗效观察及机制探讨

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目的与意义支气管哮喘(以下简称“哮喘”)是气道慢性非特异性炎症,由多种炎性细胞参与,临床表现为反复发作的喘息、胸闷、咳嗽和呼吸困难,是一种常见的慢性呼吸系统疾病。近年的研究表明,多种细胞及其组份参与了哮喘气道炎症的形成,为抗炎治疗策略提供了重要依据。吸入糖皮质激素可抑制多种炎症因子,包括细胞因子、炎性酶、粘附分子、趋化因子、炎性介质等;长效β2受体激动剂除具有明显扩张支气管,降低气道阻力的作用外,尚有抗炎作用。β2受体激动剂增加细胞内cAMP水平,可激活蛋白激酶A(PKA)及有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK),从而加速糖皮质激素受体核转移。而糖皮质激素抑制G蛋白受体激酶2(GRK-2,即β-受体激酶),使β2受体不易磷酸化,从而保持活性。糖皮质激素和β2受体激动剂间存在的相互补充和相互协同效应促使了舒利迭(沙美特罗/丙酸氟替卡松)等产品的问世。雷公藤是常用的具有免疫抑制作用的中药,被认为具有糖皮质激素样治疗作用,而无糖皮质激素样副作用的中药,已成功地用于儿童类风湿病、肾病综合征、肾炎性肾病等自身免疫性疾病的治疗,在难治性哮喘的治疗、急性肺损伤的防治中亦取得了较好的疗效。本实验旨在从临床疗效,细胞因子等方面来比较舒利迭联合雷公藤多甙治疗哮喘与单纯吸入舒利迭治疗哮喘,为更好的应用雷公藤多甙防治哮喘提供实验依据。病人的选择与分组观察对象42例,均来自西京医院呼吸内科门诊2008年3月至6月就诊的急性发作期哮喘患者,随机分为甲、乙两组。甲组(舒利迭吸入治疗组)21例,平均年龄37.5±12.1岁;乙组(吸入舒利迭联合口服雷公藤多甙片治疗组)21例,平均年龄35.0±11.7岁。两组患者的性别、年龄及哮喘病程构成比经X2。检验,差异无显著性(p>0.05),具有可比性,且肝功化验均为正常。药物使用方法:雷公藤多甙片(上海复旦复华药业有限公司生产,批准文号:国药准字Z31020415)用法用量:口服,按体重一次0.3-0.5mg/kg,3/日,饭后服。舒利迭(沙美特罗替卡松吸入剂)(葛兰素史克公司)用法用量:吸入,50μg/250μg,2/日,用完漱口。研究方法收集42例哮喘患者的基本信息(含肺功能、ACQ评分表)及晨起静脉血。研究历时三个月,比较试验前后:(1)CD4+CD25+Treg细胞、Foxp3占CD4-细胞的百分率(采用流式细胞仪分析)。(2)IL-4、IL-5、IFN-γ、lL-10、TGF-β(利用定量酶联检测试剂盒检测)。(3)临床疗效:按试验前后ACQ评分变化进行评定。评定标准:<0.75,完全控制;>1.5,未控制0.75-1.5,良好控制;(4)肝功能改变。应用SPSS13.0统计分析软件进行处理。甲、乙两组组内比较分别采用配对/检验,组间比较采用检验,检查结果使用均数=标准差((?)±s)表示。直线相关分析外周血CD4-CD25+Treg细胞百分率与细胞因子水平间相关性,p<0.05为差异有统计学意义。结果1.治疗有效率甲组治疗后达完全控制者12例,良好控制者7例,未控制者2例,总有效率为90%;乙组完全控制者18例,良好控制者2例,未控制者1例,总有效率为95%。两组的总有效率无明显差异,但乙组的完全控制率明显高于甲组(p<0.05)。见表1。2.治疗前、后肺功能变化治疗前甲、乙两组间FEV1%Pred和PEF%Pred均无显著性差异(p分别>0.05)。治疗后上述指标均明显改善(p均<0.05),但乙组经治疗后FEV1和PEF增加幅度高于甲组(见表2)。经治疗后甲、乙两组ACQ评分(平均分)均得以改善,差异有显著性意义(p<0.05),但乙组改善更为明显(表2)。3.治疗前后CD4+CD25+Treg及Foxp3细胞的变化使用流式细胞仪检测治疗前后哮喘患者外周血CD4+CD25-Treg及Foxp3+的变化,以占CD4-细胞的百分率表示(见表3)。治疗前,甲、乙两组患者CD4+CD25+Treg及Foxp3细胞占CD4+细胞的百分率非常低,两组差异没有显著性意义(p>0.05)。治疗后,两组百分率均较治疗前升高,但乙组比甲组增高更为明显,差异显著(p<0.05)。4.治疗前后血清细胞因子水平的变化甲、乙两组患者治疗前后血清因子水平的变化(见表4)。经治疗两组患者IL-4、5均明显降低(p均<0.05);然而,乙组降低更为明显,差异有显著意义(p均<0.05)。甲、乙两组治疗后IFN-γ的含量均明显升高(p<0.05),尤以乙组明显(p<0.05)。乙组治疗后IL-10、TGF-β均升高(p均<0.05),但甲组则差别并不明显(p>0.05)。*:p<0.05,不同组间治疗后比较。5.外周血CD4+CD25+Treg细胞百分率与血清细胞因子相关性分析经spearman’s相关性分析,哮喘患者Foxp3+细胞占CD4+细胞的百分率与CD4+CD25+Treg占CD4+细胞呈高度正相关,相关系数为0.698。治疗后两组CD4+CD25+Treg百分率、Foxp3+细胞明显增加,并且与IL-10、TGF-β、IFN-γ细胞因子表达呈正相关,相关系数为0.474;与IL-4、5水平呈负相关,相关系数-0.542。结论1.雷公藤多甙片联合舒利迭治疗慢性哮喘,疗效优于单纯吸入舒利迭组。2.雷公藤多甙能诱导CD4+CD25+Treg分化,减低血清IL-4、5水平,提升IFN-γ、IL-10和TGF-β1,恢复Th1/Th2细胞因子的动态平衡。
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