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研究背景:特应性皮炎是世界范围内最常见的慢性炎症性皮肤病之一,全球年患病率为3.5%。在2018年的一项跨国调查中,10%-20%的发生过特应性皮炎的成人被报道患有严重疾病。特应性皮炎病理生理学的特点是表皮功能障碍和T细胞驱动的炎症,炎症细胞因子的产生增加,特别是2型细胞因子,如白细胞介素-4（IL-4）,白细胞介素-13（IL-13）,白细胞介素-31（IL-31）等。它们被认为是特应性皮炎发病机制和关键治疗靶点的核心。针对IL-4,IL-13这两种细胞因子的双重抑制或IL-13的选择性抑而制设计靶向药物,在治疗特应性皮炎方面的前景非常可观。但是目前对于IL-13是如何参与特应性皮炎的机制调节还不是很清楚,它的两个受体IL-13Rα1与IL-13Rα2究竟在特应性皮炎中是怎样发挥作用,且与先天免疫调控有何功能联系尚未确定。研究目的:本文拟研究IL-13Rα1与IL-13Rα2在特应性皮炎中发挥作用的机制和下游信号通路,并着重对先天免疫调控的IL-13受体功能变化进行深入研究,揭示特应性皮炎病理发生的分子基础,为进一步优化特应性皮炎治疗策略提供科学依据。研究方法:（1）对健康的人皮与鼠皮切片进行免疫组化分析,确认IL-13Rα1与IL-13Rα2在皮肤的表达和分布情况;进行人源DRG切片与鼠源DRG细胞进行免疫组化分析,确认IL-13Rα1与IL-13Rα2在感觉神经元的表达及分布情况。（2）建立MC903涂抹小鼠耳部或皮肤特应性皮炎小鼠模型;根据小鼠耳厚增厚情况和抓挠行为次数以及皮肤炎症程度判断模型的建立情况,进行高通量测序和免疫组化检测模型小鼠鼠皮以及三叉神经节（TG）疾病诱导的基因和IL-13受体蛋白表达情况。（3）通过体外培养人源角质形成细胞的钙瞬变实验验证IL-13Rα1与IL-13Rα2对于IL-13的响应情况。（4）利用慢病毒介导的sh RNA敲低人源角质细胞的IL-13Rα1与IL-13Rα2表达,用西点杂交法明确敲低程度,通过高通量测序检测敲低对IL-13刺激的基因表达变化。（5）高通量测序检测先天免疫TLR2受体激动剂Pam3CSK4对小鼠三叉神经节神经元TGN细胞和人源角质形成细胞基因表达影响;检测Pam3CSK4预处理小鼠背根神经节神经元DRG细胞对IL-13刺激的钙瞬变响应。（6）敲低体外培养的小鼠DRG上的IL-13Rα1与IL-13Rα2并利用细胞因子阵列检测Pam3CSK4预处理对IL-13诱导的细胞因子分泌的影响。（7）采用小鼠脸颊抓挠动物行为学模型检测Pam3CSK4灌胃对IL-13注射引起的搔痒行为影响。研究结果:（1）IL-13Rα1与IL-13Rα2在人与鼠的表皮角质细胞层和DRG上均特异性表达;IL-13Rα1+和IL-13Rα2+DRG分别占人源总DRG神经元数的81.7%和71.7%,占鼠源的71.2%和84.2%;在人和鼠的DRG,IL-13Rα1与IL-13Rα2主要位于中小直径神经元,大直径神经元占比较少。（2）MC903涂抹小鼠皮肤可时间依赖性增加抓挠次数、耳厚和皮损;在小鼠特应性皮炎的病变皮肤中IL33,IL1β,IL1α,IL19,IL24,CXCL10,CXCL5,CXCL1,CXCL16,CCL12,CCL22,CCL6等因子转录上调;在小鼠特应性皮炎模型的鼠皮切片中IL-13Rα1与IL-13Rα2的表达量显著上调。（3）IL-13可诱导角质形成细胞钙瞬变,并可诱导其IL-13Rα2过表达;在该细胞敲低IL-13Rα1与IL-13Rα2会引起痒和炎症反应相关基因IL-31RA,EDNRA,IL-7R,IL-1R2,NRP1等转录水平降低。（4）Pam3CSK4可上调IL-13Rα2在DRG的表达;并增强IL-13诱导的钙瞬变。（5）敲低实验结合细胞因子阵列分析表明敲低IL-13Rα1与IL-13Rα2均可抑制Pam3CSK4调控IL-13诱导的CCL17,CCL22的释放,分别抑制TNFα和Chemerin释放。（6）Pam3CSK4灌胃处理的小鼠在注射IL-13之后抓挠次数明显比IL-13单独注射增多。研究结论:（1）IL-13Rα1与IL-13Rα2均参与了特应性皮炎病理发生;IL-13Rα1和IL-13Rα2在特应性皮炎皮肤和神经元中特异性表达,且有不同程度表达上调;两者均是重要的疾病相关的功能性受体。（2）IL-13介导角质形成细胞IL-13Rα2上调;先天免疫TLR2受体激活可促进神经元IL-13Rα2过表达;（3）TLR2受体激活IL-13Rα2介导痒性和炎症因子释放,并促使IL-31注射在鼠体产生抓挠行为。（4）干扰TLR2-IL-13Rα2功能联系可作为治疗特应性皮炎慢性痒的新靶标。