【摘 要】
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硫酸阿米卡星是一种常用的抗菌药物,其传统制剂生物半衰期短,用量大,且存在耳肾和神经肌肉阻滞等毒副作用,而多囊脂质体（Multivesicular liposomes,MVLs）作为水溶性小分子和生物活性大分子药物的优良载体,包封率高且能够有效延长药物半衰期,降低毒副作用。本文制备了一种硫酸阿米卡星多囊脂质体（Amikacin sulfate Multivesicular liposomes,AMK
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硫酸阿米卡星是一种常用的抗菌药物,其传统制剂生物半衰期短,用量大,且存在耳肾和神经肌肉阻滞等毒副作用,而多囊脂质体（Multivesicular liposomes,MVLs）作为水溶性小分子和生物活性大分子药物的优良载体,包封率高且能够有效延长药物半衰期,降低毒副作用。本文制备了一种硫酸阿米卡星多囊脂质体（Amikacin sulfate Multivesicular liposomes,AMK-MVLs）并对其进行处方工艺优化,理化性质表征,体外释放研究,稳定性研究和体外抗菌活性研究。首先采用HPLC法建立了制剂中AMK含量的测定方法,其精密度、重复性、回收率实验结果表明该方法符合分析方法学要求。采用复乳法制备AMK-MVLs混悬液Ⅰ,采用低速离心法测定AMK-MVLs混悬液Ⅰ的包封率和载药量。在研究了处方和工艺单因素对AMK-MVLs混悬液Ⅰ包封率和载药量影响的基础上,以Box-Behnken效应面法优化得到AMK-MVLs混悬液Ⅰ的最佳处方为:大豆磷脂与胆固醇质量比为1.91:1,三油酸甘油酯用量为1.02%,PVA用量为0.62%,经处方工艺验证AMK-MVLs混悬液Ⅰ的包封率为（52.15±0.35）%,载药量为（27.99±0.40）%。取一定体积的AMK-MVLs混悬液Ⅰ,采用低速离心法离心并收集沉淀部分,用生理盐水洗涤后稀释至适当浓度制得AMK-MVLs混悬液,其包封率为（87.12±1.55）%。采用真空冷冻干燥技术,以3%的甘露醇作为冻干保护剂制得AMK-MVLs冻干粉末,以提高AMK-MVLs的稳定性。对AMK-MVLs混悬液和AMK-MVLs冻干品进行质量评价。冻干前后粒子形态均呈圆形或椭圆形,内部由数个非同心囊泡紧密堆叠而成,冻干后包封率变化不明显,均在85%左右,两者均呈弱碱性,p H在9～10之间。冻干后平均粒径由11.93μm增加至27.64μm,符合多囊脂质体粒径要求且粒径分布均匀。对AMK-MVLs冻干品进行初步稳定性研究,加速试验结果表明其在25℃条件下可以存放3个月,长期试验结果表明,其在4℃条件下存放3个月,各质量指标无明显变化,但其不耐高温,同时储存时也应避免强光照射。以p H 5.5、p H 7.4的磷酸盐缓冲液为释放介质,对AMK溶液和AMKMVLs混悬液进行体外释放研究,AMK-MVLs混悬液相较于AMK溶液呈现出明显的缓释特征,且无突释效应。差示扫描量热分析结果表明AMK-MVLs冻干粉末中AMK的晶体结构在脂质体的载药和制备过程中已转变为无定型相,药物在载体中被包埋。对AMK-MVLs混悬液的体外抗菌活性进行考察,检测了AMK-MVLs对金黄色葡萄球菌（S.aureus）、铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）和大肠杆菌（E.coli）的最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）。AMK-MVLs对S.aureus的MIC和MBC分别为0.4μg/m L、3.2μg/m L,对P.aeruginosa的MIC和MBC分别为9.5μg/m L、13μg/m L,对E.coli的MIC和MBC分别为5.0μg/m L、40μg/m L。基于微量稀释法研究了AMKMVLs混悬液对三种细菌24 h的细菌生长抑制率及细菌生长抑制率-时间曲线并通过结晶紫染色法测定给药后铜绿假单胞菌的细菌生物膜总量。结果表明在给相同剂量药物时,24小时AMK-MVLs混悬液的累积释放率约为50%,但达到了与AMK溶液相近的抗菌效果;当药物浓度达到30μg/m L时,AMK-MVLs组对于细菌生物膜形成的抑制作用约为原料药组两倍,因此AMK-MVLs混悬液具有较强的抗菌活性和细菌生物膜生长抑制作用。通过红细胞溶血实验对AMK-MVLs混悬液的安全性进行考察,当脂质体粒子浓度低于400μg/m L时,无溶血性,因此在其抗菌活性范围内是无溶血风险的。
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