REGγ又被称作PA28γ,PSME3或者Ki抗原,是属于蛋白酶体激活因子11S家族的成员,能够结合并且激活20S蛋白酶体,从而以一种泛素化以及ATP非依赖的方式降解多种的底物,从而参与不同的生理过程。但REGγ在神经系统中的功能至今仍未被发现。在本课题中,包括形态学,行为学以及分子生物学多种方法被用于研究,对于REGy在神经系统中的作用进行了不同层次的探讨。首先,课题利用了形态学方法,对于REGγ基因敲除小鼠以及野生型对照小鼠的大脑结构以及不同的神经标记物的表达进行了比较,确认REGy基因敲除小鼠并不存在大脑结构的异常,又对其进行了多种行为学分析,包括自发活动,感觉门控,认知,平衡能力,焦虑以及抑郁样行为的检测,发现8月龄REGγ基因敲除小鼠具有精神分裂样的行为。同时,课题也对于REGγ基因敲除小鼠行为异常的分子机制进行了进一步探究,结果显示REGγ能够通过降解的方式来调控精神分裂症中的一个重要因子GSK3β的蛋白以及活性水平,从而影响小鼠的发病进程。实验结论如下:1.REGγ基因敲除小鼠具有正常的大脑结构通过尼氏染色,其结果显示REGγ基因敲除小鼠和野生型小鼠的大脑结构相比,没有明显差异,REGγ能与神经元的几类标记物共定位,并且这些标记物也能在REGγ基因敲除小鼠中正常表达。2.8月龄REGγ基因敲除小鼠具有晚发性精神分裂样行为8月龄REGy基因敲除小鼠表现出自发活动量和刻板样行为增加,前脉冲抑制减弱,工作记忆和做窝能力受损,为典型的精神分裂样行为,并且其症状能被抗精分药物Haloperidol减轻。但其在高架十字迷宫,悬尾,糖水偏好和转棒实验中表现与野生型小鼠相同,说明其没有焦虑,抑郁样行为,也具有正常的平衡能力。3.8月龄REGγ基因敲除小鼠脑组织内GSK3β表达量和活性升高通过western blot实验,显示8月龄REGγ基因敲除小鼠的前额叶组织内GSK3β蛋白水平增加,GSK3β-Ser9/GSK3β的比率下降,GSK3β-Y216的磷酸化水平上升,说明GSK3β活性增加。同时,GSK3抑制剂SB216763可以恢复REGy基因敲除小鼠的前脉冲抑制水平。4.REGγ通过降解的方式调控GSK3β的蛋白水平以及活性在细胞水平上,REGγ被证实能够对于GSK3β进行降解,并且依赖REGγ本身活性以及20S,同时,在REGγ下调的细胞中,GSK3β更稳定并且具有更高的活性。5.REGγ基因敲除小鼠的分子变化与其发病相一致行为学证实3月龄的REGγ基因敲除小鼠不具有精神分裂样行为,而GSK3β的蛋白水平在两种基因型的3月龄小鼠上也没有差异,分子变化与发病进程相一致。这可能是由于20S蛋白酶体活性的随龄变化导致的。