【摘 要】
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目的:目前糖尿病已成为一个全球性的健康问题,其患病率逐年上升。2型糖尿病（T2DM）占90%以上,主要由胰岛素抵抗（Insulin Resistance,IR）及胰岛素分泌不足引起,而胰岛素抵抗在2型糖尿病中占主导地位。胰岛素抵抗与2型糖尿病密切相关,贯穿于其发生、发展的始终,因此胰岛素抵抗已成为治疗2型糖尿病的关键所在并且在糖尿病研究方面成为热点。然而现今对于胰岛素抵抗产生的机制尚不清楚。miR
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目的:目前糖尿病已成为一个全球性的健康问题,其患病率逐年上升。2型糖尿病（T2DM）占90%以上,主要由胰岛素抵抗（Insulin Resistance,IR）及胰岛素分泌不足引起,而胰岛素抵抗在2型糖尿病中占主导地位。胰岛素抵抗与2型糖尿病密切相关,贯穿于其发生、发展的始终,因此胰岛素抵抗已成为治疗2型糖尿病的关键所在并且在糖尿病研究方面成为热点。然而现今对于胰岛素抵抗产生的机制尚不清楚。miRNA是一种非编码小RNA,由18～23个核苷酸组成,能够靶向靶向调控一个或多个mRNA,通过翻译水平抑制或降解靶基因的mRNA从而调节基因表达。近几年,大量研究表明miRNA在胰岛素抵抗和糖尿病的发生、发展中起着重要作用。其中有报道miRNA-29a在糖尿病中过表达从而引起糖尿病或小鼠空腹血糖升高。异槲皮苷是一种生物活性单体,广泛存在于植物、中药材中,可产生抗氧化,抗炎,抗癌和降糖的作用。我们前期研究表明,鬼针草（Bidensbipinnata L.Flavonoids,BBLF）黄酮具有调节 PI3K/AKT/GSK3β/GLUT4 信号通路中各基因和蛋白表达,改善胰岛素抵抗的作用。而异槲皮苷在胰岛素抵抗中的作用和机制尚不清楚。本课题将从细胞和分子水平阐明异槲皮苷是否具有改善胰岛素抵抗的作用及其潜在机制。方法:首先根据前期研究用1×10-7 mol/L胰岛素和125μmol/L棕榈酸对HepG2细胞处理24h进行造模,之后用葡萄糖氧化酶法对胰岛素抵抗HepG2细胞进行鉴定;同时用Quantitative Real Time-PCR法检测胰岛素抵抗HepG2细胞中miRNA-29a的表达情况;然后利用生物信息学分析方法预测miRNA-29a的靶基因,挑选出与胰岛素信号通路有关的候选靶基因PIK3R1;通过双荧光素酶法（Luciferase）验证miRNA-29a是否可以靶向抑制PIK3R1的活性,进而在细胞水平验证miRNA-29a是否可以抑制PIK3R1的mRNA和蛋白表达;接着用CCK8技术和葡萄糖氧化酶法确定异槲皮苷的最佳浓度。最后通过瞬时转染miRNA-29a mimic同时用异槲皮苷处理胰岛素抵抗HepG2细胞,结合蛋白免疫印迹法和Quantitative Real Time-PCR研究异槲皮苷对胰岛素抵抗HepG2细胞的作用和机制。结果:miRNA-29a在胰岛素抵抗HepG2细胞中呈高表达状态;异槲皮苷最佳浓度为20μm;PIK3R1是miRNA-29a的靶基因;异槲皮苷增加胰岛素抵抗HepG2细胞的葡萄糖消耗量;异槲皮苷抑制胰岛素抵抗HepG2细胞中miRNA-29a表达同时提高PI3K/AKT/GSK3β/GLUT4中各基因和蛋白的表达。结论:在胰岛素抵抗HepG2细胞中,异槲皮苷显著抑制miRNA-29a同时提高PIK3R1,p-AKT,p-GSK3β和GLUT4的mRNA及蛋白表达;异槲皮苷通过抑制miRNA-29a激活PI3K/AKT/GSK3β/GLUT4通路改善胰岛素抵抗。
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