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研究目的评价低成本高危型HPV DNA检测技术(careHPV)与E6蛋白检测技术(OncoE6)在我国农村女性子宫颈癌筛查中的效果,分析其影响因素及改进方法,为其在我国农村女性子宫颈癌筛查项目中的推广应用提供参考依据。材料与方法2010年10月～2012年8月,在我国3个农村地区开展了一项采用6种方法(包括OncoE6、careHPV-S、careHPV-C、HC2-S、HC2-C及VIA)联合筛查子宫颈癌的前瞻性研究,将所有筛查阳性者及约10%筛查阴性者均转诊进行第2次VIA及阴道镜检查,并按方案要求进行活检和ECC。1年后,对所有基线筛查阳性者及约20%基线筛查阴性者进行随访。我们分析了人群中HPV感染和E6蛋白表达情况的年龄趋势,并解释了出现HR-HPV感染第二高峰的主要原因；评价了careHPV和OncoE6在人群初筛中的效果及影响因素,并通过汇总另一项名为快速子宫颈癌筛查技术研究(START)的数据找到careHPV-C和careHPV-S的最佳临界值。最后,我们探讨了不同检测结果人群的发病风险及相应的管理办法。研究结果1.HPV感染与E6蛋白的年龄趋势分析：HR-HPV、HPV16/18/45和E6蛋白阳性率分别为13.1%、2.9%和1.0%,其中HR-HPV感染率在55～59岁女性中达到峰值19.3%,而HPV16/18/45与E6蛋白的阳性率均随年龄增加而上升,在55～65岁女性中HPV与E6蛋白的阳性率均较高。HR-HPV的清除感染率随年龄增加而下降,但新发感染率的变化与年龄无关,不同年龄组HR-HPV感染的危险因素不同。2.两种方法在子宫颈癌初筛中的效果：careHPV在医生取样标本中的检出效果优于自我取样标本。careHPV-C、HC2-C、careHPV-S和HC2-S筛查CIN3+的灵敏度分别为97.0%、97.0%、83.8%和90.9%；特异度分别为86.8%、86.6%、86.5%和83.1%。OncoE6与VIA的灵敏度相似(53.5%与50.5%),但特异度更高(98.9%与93.4%), OncoE6的阳性预测值最高(40.8%)。4种HPV DNA检测的灵敏度基本不随年龄变化而发生改变,OncoE6的灵敏度随年龄增加而上升,VIA的灵敏度则随年龄增加而下降,在45～65岁女性中OncoE6的灵敏度高于VIA。3. careHPV的最佳临界值分析：汇总数据显示,careHPV-C与HC2-C筛查CIN3+的ROC曲线下面积相似(0.948和0.954),均优于careHPV-S (0.878)。HC2-C、 careHPV-C和careHPV-S的最佳临界值(单位：RLU/CO)分别为1.40、1.74和0.85=careHPV-C的临界值从1.0提高到2.0时,灵敏度变化不大而特异度明显升高。3种筛查方法在大、小年龄组之间的筛查效果相似,但是医生取样HPVDNA检测在小年龄组女性中的最佳临界值较高。4.筛查阳性人群的管理方法：较高病毒载量(即≥10RLU/CO)的careHPV-C. careHPV16/18/45-C和OncoE6均能有效预测1年内CIN3的发病风险(RR值≥50);careHPV-C阴性者1年内发生CIN3的风险极低(0.1%,95%CI:0.0-0.3)。在careHPV-C阳性人群中,采用≥10RLU/CO、careHPV16/18/45、OncoE6、阴道镜和VIA分流后筛查CIN3+的灵敏度分别为88.5%、77.1%、54.2%、63.5%和52.6%；特异度分别为44.7%、76.5%、93.8%、84.4%和86.5%。OncoE6的阳性预测值(46.4%)和诊断OR值(17.9)均为最高。除≥10RLU/CO以外,其余分流方法在自我取样标本中的分流效果均与医生取样相似。研究结论1.我国农村55～65岁女性中HR-HPV、HPV16/18/45及E6蛋白均处于较高水平,值得重视。人群中出现HR-HPV感染第二高峰现象的主要原因包括：(1)队列效应；(2)大年龄女性中的新发感染率较高；(3)大年龄女性中的清除感染率较低。2. careHPV是适用于我国农村地区的子宫颈癌初筛方法。取样方法和检测临界值会影响careHPV在人群中的筛查效果,其中医生取样标本的检测效果优于自我取样标本,两者的最佳临界值分别为2.0RLU/CO和1.0RLU/CO,年龄是影响最佳临界值的一个因素。3. OncoE6在人群初筛中的效果优于VIA,并且年龄越大筛查效果越好。增加对我国子宫颈癌中常见HPV型别的检测可以提高OncoE6的灵敏度。4.较高病毒载量的careHPV阳性者、careHPV16/18/45阳性者及OncoE6阳性者发病风险高,应该采取积极的防治态度；而对careHPV阴性者则可以适当延长其筛查间隔。careHPV阳性人群的分流方法各有利弊,应综合考虑各地的卫生资源、经济状况及筛查重点选择适当的方法。