CaN和NFATc在肺高压大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖和迁移中的作用

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肺高压(pulmonary Hypertension, PH)以肺血管重构为主要病理变化,而肺血管重构与胞浆内游离钙浓度([Ca2+]i)升高密切相关。最近的研究表明,胞浆内升高的Ca2+通过Ca2+-钙调素复合物(calmodulin, CaM),使钙调神经磷酸酶(Calcineurin, CaN)活化,调节不同亚型的激活T细胞核因子(Nuclearfactor of activated T cells, NFATc),从而调控血管平滑肌细胞的增殖。本研究通过建立慢性低氧(Chronic Hypoxemia, CH)和野百合碱(monocrotaline, MCT)诱导的PH大鼠模型之后,取其肺动脉,进行肺动脉平滑肌细胞(Pulmonaryartery smooth muscle cells, PASMCs)的培养,然后在两种模型PASMCs基础上,分别采用CaN和NFATc的特异性免疫抑制剂环孢素A(Cyclosporin A,CosA)和他克莫司(Tacrolimus, FK506)进行处理,观察两种模型PASMCs的增殖和迁移情况,为PH的靶向治疗提供理论依据。目的:体外观察CosA和FK506对慢性低氧和野百合碱所致PH大鼠PASMCs增殖和迁移中的影响,为PH的靶向治疗提供理论依据。方法:分别采用CH和MCT诱导SD雄性大鼠形成PH模型,分离肺动脉,CH组在模块化培养室(3%O2)内维持CH的条件培养PASMCs,MCT组在常氧条件下培养PASMCs,测定如下指标:①PH模型鉴定:右心重量指数(Right ventricular mass index, RVMI),平均右心室收缩压(Mean rightventricular systolic pressure, mRVSP),平均右心室内压(Mean right ventricularpressure, mRVP)。②采用CosA处理两种PH模型大鼠的PASMCs,再分别用MTT法和CCK-8法观察其对增殖的影响,用划痕法观察其对迁移的影响。③采用FK506处理两种PH模型大鼠PASMCs,再分别用MTT法和CCK-8法观察其对增殖的影响,用划痕法观察其对迁移的影响。结果:与正常对照组(CON)相比,①CH和MCT大鼠的RVMI、mRVP和mRVSP均明显增高,肺小动脉的平滑肌肌层明显增厚,管腔减小。提示慢性低氧和腹腔注射MCT均可以促使大鼠产生PH以及右心室肥大。②在无药物处理情况下,CH组和MCT组的PAMSCs增殖显著增加,提示PH引起细胞增殖。同时,CH组在一定时间范围内与细胞低氧的时间呈上升依赖性。(12h:p<0.01;24h:p<0.01;48h:p<0.01;72h:p<0.01)。与同一时间点对照组相比,细胞增殖均明显升高(p<0.01);③CosA处理两组模型大鼠PASMCs,能够抑制细胞增殖(CH组:MTT法:p<0.01;CCK8法:p<0.01;MCT组:MTT法:p<0.01;CCK8法:p<0.01)。④FK506处理两组模型大鼠PASMCs,能够抑制细胞增殖(CH组:MTT法:p<0.01;CCK8法:p<0.01;MCT组:MTT法:p<0.01;CCK8法:p<0.01)。⑤在无药物处理的情况下,两组模型的PAMSCs迁移高于CON组(CH组:p<0.01;MCT组:p<0.01),提示PH可以促进细胞迁移。⑥CosA处理两组模型大鼠,能够抑制其PASMCs的迁移(CH组:p<0.01;MCT组:p<0.01)。⑦FK506处理两组模型大鼠,能够抑制其PASMCs的迁移(CH组:p<0.01;MCT组:p<0.01)。结论: PH可以调控Ca2+下游通路,使PASMCs的增殖和迁移特性显著增加。通过CaN的特异性抑制剂CosA和FK506作用于两种不同模型的PASMCs,均可以抑制PASMCs的增殖和迁移,说明CaN/NFATc信号通路参与PH发生过程中的细胞增殖和迁移。但是在两组模型之间差异并不显著。
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