肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,严重威胁公民健康。肺癌中85%为非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）,其被确诊时常处于晚期,5年生存率低。NSCLC治疗方法除了手术、放疗、化疗外,鉴于其多致癌驱动基因突变这一特征开发的分子靶向药可以明显改善患者的无进展生存期和客观缓解率,开创了精准治疗的新篇章。NSCLC靶向药的典型代表是针对EGFR突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor,TKI）,然而与其他靶向药一样,患者使用一年左右不可避免出现的耐药情况,限制了它的使用。因此,需要开发新的治疗方法。既往认为肿瘤代谢具有糖酵解增强,氧化磷酸化受损的特征。然而近年来的研究则发现NSCLC患者除了糖酵解增强外,还存在氧化磷酸化及三羧酸循环的增强。而氧化磷酸化的正常功能离不开多种以血红素为辅基的蛋白的参与。同时多项研究表明过多的血红素摄入与结直肠癌、肺癌等多种肿瘤的发生密切相关。鉴于此,以血红素为靶点探寻新的治疗方案值得进一步研究。本文首先对NSCLC细胞中血红素水平进行检测,观察到与正常肺细胞相比NSCLC细胞具有高血红素的特征,其血红素处于高代谢状态,同时血红素代谢相关基因高表达与NSCLC较短的无病生存期相关。进一步对NSCLC细胞中高血红素水平形成原因进行探讨,发现可能是由于细胞中高氧化应激所致。抗疟药青蒿素以血红素为激活剂和作用靶点,鉴于NSCLC细胞高血红素特征,选用青蒿素在体内的主要活性代谢成分双氢青嵩素（Dihydroartemisinin,DHA）进行进一步的药效研究及机理探索。研究结果表明DHA可以抑制多种NSCLC细胞生长,其药效与细胞中血红素水平正相关,同时对血红素水平较低的正常细胞没有明显的细胞毒性。DHA与血红素结合激活后,通过诱导产生大量ROS,抑制抗氧化酶HO-1、GSTP-1、Cox2的表达,同时抑制多种蛋白激酶的活性发挥抑制NSCLC细胞生长的作用。由于DHA在NSCLC细胞中的IC50为微摩尔级别,远高于在富含血红素的疟原虫中的纳摩尔级别,因此,本研究试图通过与血红素合成前体5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid,ALA）联用,提高其抑制NSCLC生长的作用。药效实验结果证实ALA与DHA联用后诱导生成更多的ROS,促进细胞凋亡,抑制生长因子EGFR及其下游信号通路从而抑制NSCLC细胞生长。同时添加抑制血红素生成的琥珀酰丙酮（Succinylacetone,SA）可以逆转对NSCLC的抑制作用。另一方面,与亲本NSCLC细胞相比,EGFR-TKI耐药细胞具有更高的血红素水平,因此探讨DHA与EGFR-TKI联用是否可以增强靶向药敏感细胞和耐药细胞对EGFR-TKI的敏感性。药效实验结果表明,DHA与EGFR-TKI联用可以通过抑制EGFR-TKI作用后激活的下游信号STAT3的活性,增强靶向治疗敏感细胞对EGFR-TKI敏感性。同样的,DHA与EGFR-TKI联用可以抑制耐药细胞中被激活的旁路,使得耐药细胞对EGFR-TKI再次敏感。综上所述,本文从NSCLC高血素这一特征着手,探索以血红素为激活剂和靶点的DHA对NSCLC的抑制作用,为临床治疗NSCLC提供新的思路及实验基础。