4-乙氧基-1,3-苯二甲酰胺类衍生物的合成和活性研究

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本文对血栓的发病机制以及血小板在血栓形成中的作用做了简述;对国内外抗血小板聚集药物的研究状况及目前进展进行了介绍。以4-乙氧基-1,3-苯二甲酸为重要中间体,设计合成了十三个未见文献报道的目标化合物PN311-PN323。   鉴于目前血栓类疾病高发,大量的抗血小板聚集药物虽已被应用于临床但仍存在药效低或副作用高等因素,因此进行高效、低毒和低副作用的新的抗血小板药物的研制很有必要。本实验室原有的研究工作中,以抗血小板药物Picotamide为先导化合物,分别选取苯和取代苯作为取代基,取代Picotamide结构中的3-吡啶甲基,设计并合成了三百多个具有4-甲氧基-N,N’-二取代-1,3-苯二酰胺和磺酰胺母核结构的系列化合物;药理研究结果表明,其中一些化合物具有很高的抗血小板聚集活性。在此试验结果基础上,本文将上述4-甲氧基系列化合物母核上4-位的甲氧基用乙氧基替代,合成了重要中间体4-乙氧基-1,3-苯二甲酸,并对合成条件进行了初步优化,提高了收率。同时通过更换母核1,3-位的两个侧链苯基上的取代基团设计合成了十三个具有4-乙氧基-1,3-苯二甲酰胺结构的新化合物PN311-PN323。这些目标化合物的结构已经IR,1H-NMR和MS光谱确证。   制得的十三个化合物采用Born比浊法进行了体外抗血小板聚集活性初筛,结果显示这一系列化合物均具有不同程度的抗血小板聚集活性:其中八个化合物的活性优于阳性对照药Picoamide;其余五个化合物的活性与Picotamide相当或略低。与本实验室前期研制的具有抗血小板聚集活性的4-甲氧基-1,3-苯二甲酰胺类化合物一一进行了活性对比,结果表明,由本工艺制得的十三个4-乙氧基系列化合物中有六个化合物的抗血小板聚集活性高于相应的4-甲氧基系列化合物。根据药理试验结果总结了构效关系。本研究表明,母核4-位取代基团体积的适宜增大对抗血小板聚集活性影响的研究是有价值的。  
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