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髓源抑制细胞（myeloid-derived suppressors cells, MDSCs）是诱导肿瘤酸化微环境免疫抑制状态的重要细胞，往往导致肿瘤免疫治疗的失败。酸敏感离子通道(ASICs)是由H+激活的门控阳离子通道，可以感知细胞内外H+梯度的变化。本课题以小鼠来源的MDSCs为研究对象，探讨肿瘤酸化微环境促进MDSCs活化是否与其表达ASICs有关，以及ASICs对MDSCs的功能影响机制，主要研究内容和结果如下： 1.肿瘤微环境酸化对MDSCs功能的影响 肿瘤微环境酸化可促进 MDSCs分泌抑制性的细胞因子。当 pH降低至5.5较正常来源对照，酸化环境明显促进MDSCs表达ROS，COX-2，TNF-α，ARG-1。预先用阿米洛利处理可以明显抑制酸化环境刺激 MDSCs因子分泌，预先用ASIC1抑制剂 PcTx1能够抑制荷瘤小鼠 MDSCs TNF-α表达，ASIC3抑制剂APET×2明显降低COX-2分泌，且两者均能减少ROS和ARG-1的产生。进一步研究发现预先加入PcTx1或APET×2均能够逆转MDSCs对T细胞增殖的抑制作用，使 T细胞增殖显著增加恢复到正常增殖水平。上述结果提示 ASIC1和ASIC3在酸化环境刺激MDSCs活化过程中起到重要作用。 2.肿瘤微环境酸化对MDSCs功能影响的分子机制 2.1微环境酸化时荷瘤小鼠来源MDSCs p38磷酸化水平明显增高，且预先加入阿米洛利后，p38磷酸化水平显著降低，酸化环境能够刺激MDSCs NF-кB途径的p65活化，分别用阿米洛利、PcTx1、APET×2预处理，发现PcTx1能够抑制p-p65，p-IкB，pIKK磷酸化，即抑制NF-кB信号通路活化，而APET×2对该信号通路作用不明显，提示MDSCs在酸化环境中NF-кB途径被激活，且其激活过程与ASIC1密切相关。 2.2微环境酸化时，荷瘤小鼠MDSCs STAT1，STAT6磷酸化水平增高，预先加入阿米洛利、PcTx1、APET×2，发现pSTAT1，pSTAT6磷酸化水平显著下降，提示酸化条件可能通过刺激ASIC1，ASIC3，促发转录因子STAT1，STAT6磷酸化活化，进而介导MDSCs活化发挥免疫抑制作用。 结论： (1)肿瘤酸化微环境促进MDSCs分泌ROS， COX2，TNF-α细胞因子，且PcTx1能够抑制荷瘤小鼠MDSCs TNF-α表达，APET×2明显降低COX2分泌，且两者均能减少ROS和ARG-1的产生。同时，PcTx1，APET×2能够逆转MDSCs对T细胞增殖的抑制作用。 (2)在酸化环境中NF-кB途径被激活，且其激活过程与ASIC1密切相关。同时，酸化条件可能通过刺激 ASIC1，ASIC3，促发转录因子 STAT1，STAT6磷酸化活化，进而介导MDSCs活化发挥免疫抑制作用。