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结节性硬化综合症(tuberous sclerosis complex,TSC),是一种以全身多器官错构瘤病变为特征的常染色体显性遗传性疾病。它可以影响包括脑、心、肾、眼、皮肤和肺在内的多种器官。根据累及部位的不同,在临床上可表现为癫痫发作、智力低下、孤独症、面部血管纤维瘤、肾血管肌脂瘤和肺部淋巴血管平滑肌瘤。1880年,法国医生D.M.Bourneville第一次对该病做了详尽的报告。该病与种族和性别无关,其发病率大约为1/6000~1/10000。现在认为,位于9号染色体的TSC1基因和位于16号染色体的TSC2基因的失活可以引起该病的发生。TSC1和TSC2分别编码hamartin和tuberin两种蛋白。到目前为止,已有211个TSC1基因突变和734个TSC2基因突变的报道,但尚未发现突变热点。同时由于TSC具有遗传异质性,TSC的临床症状变化也较大,使得有些患者很容易被误诊。在本次研究中,我们收集了一个结节性硬化症双胞胎患者家系并对该家系进行了分子遗传学研究。首先,我们对该家系进行了连锁分析,随后对该家系成员进行了直接测序分析,发现该家系患者的TSC2基因的19号外显子上出现了一个c.2138G>A突变,这是一个新的突变,该突变使得TSC2基因编码的蛋白第678位氨基酸丙氨酸被苏氨酸替代,即p.A678T,从而影响了tuberin蛋白功能的发挥。测序的结果同时发现家系中临床上没有明显症状的I1、II3和II5三人也发生了同样的改变,家系中其他的正常人没有此改变,推测这三位成员为外显不全。为了验证c.2138G>A的改变是否是导致该家系患者患病的突变,我们随后对200名与家系成员没有任何血缘关系的正常人进行了限制性内切酶多态性(Restriction fragment length polymorphism, RFLP)分析验证,发现有三个正常人也有同样的改变。根据我们的研究论证和研究结果,我们推测该错义突变来自于父方,携带者不发病或症状较轻未被诊断出,该错义突变可能是导致该家系患者临床表现的主要原因。