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胰腺癌在最初诊断时即有约50%的患者出现肝转移,另外行根治性切除术后的患者约70%最先出现转移的部位包括肝脏,而目前对肝转移瘤缺乏有效治疗方法,这是胰腺癌治疗中面临的最大困难之一。当今临床医疗中对胰腺癌肝转移瘤最常采用的治疗方法是介入治疗,其所用药物借鉴胰腺癌全身化疗或肝癌介入化疗,包括吉西他滨、顺铂、5-Fu以及阿霉素等多种药物。但是所有这些药物都面临毒副作用大,患者耐受性差,用药剂量很难达到最佳治疗剂量,而且最重要的是有效率较低。胰腺癌由于缺乏大型动物细胞系,无法进行筛选最佳用药方案的介入化疗实验研究。脂质体阿霉素由于脂质体载药的原因改变了阿霉素的药代动力学特征及组织分布规律,提高疗效的同时降低了心脏及全身各系统的毒副作用。本课题采用裸鼠胰腺癌肝转移模型,首次通过脾脏注射给药模拟介入化疗来比较脂质体阿霉素与阿霉素相比用于胰腺癌肝转移介入化疗的优势,以筛选胰腺癌肝转移介入化疗新的药物剂型。本课题采用薄层水化法和主动载药法制备PEG-DSPE(polyethylene glycol-distearoylphasphatidyle-thano-lamine)修饰的脂质体阿霉素,经检测所制备的脂质体阿霉素粒径在110±10nm范围内,阿霉素药物包封率为94.21%,长期放置后再次检测性质稳定,适合用于动物实验研究。采用脾脏注射给药模拟介入化疗为本实验首次采用,其可行性原因有以下三点:(1)解剖学上脾脏内血液几乎全部首先回流肝脏,这点与肝动脉或门静脉给药类似。(2)染料法观察显示脾脏下极注射美兰溶液的同时肝脏左叶部分区域出现蓝染,继续给药蓝染区域扩散至全肝,说明肝左叶首先出现蓝染的区域为脾脏下极注射给药时药物首先到达的区域。(3)在门静脉高压模型的实验性治疗中有采用脾脏注射给药的报道。在采用脾脏注射给药模拟介入化疗和尾静脉注射给药模拟全身化疗的治疗实验中脾脏注射给药组疗效优于尾静脉给药组,进一步证实此给药途径虽不能替代肝动脉给药但可以模拟之。采用上下增减剂量法(up and down procedure,UPD)测得脂质体阿霉素和阿霉素经脾脏给药对裸鼠的LD50分别为30.4mg/Kg和17.65mg/Kg,说明脂质体阿霉素可以降低药物的毒副作用,并提高药物的安全剂量。通过药物组织分布实验发现脂质体阿霉素经脾脏注射给药与尾静脉注射给药相比降低了动物心脏、肺脏及肾脏内药物浓度,提高了肝脏及脾脏内药物浓度,同时血液内药物峰浓度降低,曲线下面积减小,从药代动力学角度解释了脾脏注射给药模拟介入化疗疗效更佳的原因。由于本实验采用的模型每只动物需要进行两次手术,费时较长,一次实验所能进行的动物只数有限,药效学实验中以剂量为3mg/kg和6mg/kg阿霉素做对照组分别进行了实验,结果显示脂质体阿霉素1.5mg/kg,3mg/kg和6mg/kg三个剂量疗效均有显著差异,呈剂量依赖性。3mg/kg脂质体阿霉素与相同剂量阿霉素相比肿瘤缩小更明显(P＜0.05),与相同剂量吉西他滨加顺铂无统计学差异(P＞0.05),脂质体阿霉素6mg/kg和9mg/kg疗效均较好,无显著差异。6mg/kg脂质体阿霉素与相同剂量阿霉素相比疗效无显著性差异,与相同剂量吉西他滨加顺铂相比肿瘤显著缩小(P＜0.05)。脂质体阿霉素各剂量组均未出现明显毒性反应,阿霉素组(6mg/kg)和吉西他滨加顺铂组(6mg/kg)出现明显毒性反应,均有约半数动物死亡。药效学实验进一步说明脂质体阿霉素用于介入化疗与阿霉素相比疗效显著提高,毒性显著降低,且6mg/kg脂质体阿霉素为最佳实验治疗剂量。上述实验资料表明,本实验所制备的PEG-DSPE修饰的脂质体阿霉素理化性质均一、稳定,应用于介入化疗能够取得较阿霉素更好的疗效,同时降低了阿霉素的毒副作用,有望成为新的介入化疗药物剂型。