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人类巨细胞病毒(HCMV)和单纯疱疹病毒1型(HSV-1)感染,可引起人类严重病症。作为一线抗感染药物,喹诺酮的研究已拓展到除抗菌外的许多“非经典”生物活性领域。其中,第1个喹诺酮抗肿瘤药物沃萨罗辛(Voreloxin)和第1个喹诺酮抗AIDS药物埃替格韦(Elvitegravir)已分别于2009年和2012年被美国FDA批准用于临床。据报道,6-氨基喹诺酮类化合物WC5对HCMV具有良好的活性及高度的选择性。我们通过对其母核1、6、7和8位的结构修饰,设计合成一系列含有芳杂环片段的喹诺酮类化合物。期望筛选出活性更好的先导物,为下一步研究打下基础。乙型肝炎病毒(HBV)可引起急、慢性肝炎,与肝硬化及肝癌的发生有着密不可分的关系。一线抗乙肝药-替诺福韦因口服生物利用度低和肾毒性致其临床使用受到限制,近年问世的2个替诺福韦前药-替诺福韦酯和替诺福韦艾拉酚胺已获得临床的广泛认可。我们借鉴抗疱疹病毒药物的氨基酸前药策略,向替诺福韦的膦酸羟基上引入2个相同的L-氨基酸片段,设计合成一系列替诺福韦双L-氨基酸前药。期望能发现值得深入研究的苗头化合物,并为今后的进一步结构修饰提供先导物。结核病(TB)[尤其是耐多药TB(MDR-TB)]发病率不断上升以及TB与HIV/AIDS相结合使TB疫情再度上升,成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题,故尽快寻找和开发能有效控制与治疗TB(特别是MDR-TB)的新型药物迫在眉睫。具有全新抗结核作用机制的硝基咪唑类化合物是近年本领域的研究热点,其中德拉曼尼(Delamanid)已被批准用于临床,其改造物PA-824和TBA-354目前均处于临床试验阶段。硝基呋喃酰胺是最新报道的一类具有优秀体外广谱活性的抗结核化合物,但体内疗效远弱于预期。我们以其代表物Lee0504为先导物,设计合成一系列目标物,以避开Lee0504结构中代谢稳定性差的结构片段。期望筛选出具有良好活性及代谢稳定的化合物,为下一步修饰奠定基础。本论文研究工作分为以下三个部分:一.设计合成了 21结构新颖的含有芳杂环片段的喹诺酮类化合物,并初步评价了其体外抗病毒活性。发现只有部分目标物表现出抗HCMV和/或HSV-1活性,其中L9f对HSV-1的活性仅略弱于先导物WC5。据此,我们认为,很有必要对L9f对应的1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]喹诺酮/萘啶酮的C6、C7和C8位进行结构修饰,以期筛选出抗HSV-1活性更强和毒性更小的化合物。相关研究结果已发表在《中国医药生物技术》2017年4月第12卷第2期。二.设计合成了一系列全新结构的替诺福韦L-双氨基酸前药,并初步评价了其体外抗HBV活性。发现缬氨酸前药L5A对HBV的抑制活性明显优于母药替诺福韦,而略优于替诺福韦酯,且具有良好的选择性,值得进一步活性研究。相关专利正在撰写中。三.设计合成一系列硝基呋喃酰胺类化合物,其抗结核活性目前正在评价中。通过以上研究工作,本论文共合成了 108个化合物,其中未见文献报道的新化合57个(包括49个目标化合物)。新化合物的结构均经MS、1H NMR确证,部分目标化合物还经HRMS、13C NMR进一步确证。