【摘 要】
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背景与目的精神分裂症作为一种严重的精神疾病,患有此疾病的患者约占全世界总人口数的1%。在有关精神分裂症的多种理论中,少突胶质细胞（OLs）损伤理论和多巴胺（DA）理论是两种流行的理论。OLs异常可能会降低白质中的髓磷脂完整性,从而导致精神分裂症症状。升高脑内DA水平的药物可诱发精神病症状,甚至降低髓鞘碱性蛋白（MBP）的水平。然而,鲜有人研究OLs损伤与DA之间的关系。本实验旨在探讨脑内DA水平改
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背景与目的精神分裂症作为一种严重的精神疾病,患有此疾病的患者约占全世界总人口数的1%。在有关精神分裂症的多种理论中,少突胶质细胞（OLs）损伤理论和多巴胺（DA）理论是两种流行的理论。OLs异常可能会降低白质中的髓磷脂完整性,从而导致精神分裂症症状。升高脑内DA水平的药物可诱发精神病症状,甚至降低髓鞘碱性蛋白（MBP）的水平。然而,鲜有人研究OLs损伤与DA之间的关系。本实验旨在探讨脑内DA水平改变对脑白质髓鞘化过程的影响及其机制。材料与方法6周龄雄性C57BL/6J小鼠,随机分为4组:正常对照组（CNT）、酮腙脱髓鞘组（CPZ）、再髓鞘化对照组（CPZ-VEH）、再髓鞘化托卡朋组（CPZ-TL）。CNT组小鼠正常饮食。CPZ组小鼠接受含0.2%CPZ饲养4周,建立CPZ脱髓鞘模型。CPZ-VEH组小鼠接受含0.2%CPZ饲养4周,然后停止饲喂含CPZ的饲料,恢复正常饮食3周,建立小鼠再髓鞘化模型。CPZ-TL组动物接受CPZ-VEH组一样的处理,在髓鞘再生期间,通过腹腔注射托卡朋（TL）,检查DA水平变化对再髓鞘化（髓鞘再生）的影响。在实验过程中每周称量动物的体重。在第28天或第51天,进行行为学检测（旷场实验、迷盒实验、社交实验）,随后处死动物,检测其脑组织的髓鞘完整性（IHC）和MBP表达水平（WB）,DA水平（ELISA）、DA受体（D2R、D3R）m RNA表达水平（RT-q PCR）,以及不同发育阶段的OLs（IF）。结果体重:Two-way ANOVA分析结果显示,时间和CPZ暴露两因素间的相互作用达统计学显著水平。One-way ANOVA分析结果显示,时间因素显著影响CNT和CPZ组小鼠的体重,即随着年龄增长,动物体重增加。事后比较显示,CPZ组动物在第14,21,28天的体重较CNT组小鼠同时间点的体重显著降低。在恢复期,时间和TL两因素间的相互作用未达统计学显著水平。One-way ANOVA分析结果显示,CPZ-VEH组和CPZ-TL组动物均不随年龄增长而增加体重。事后比较显示,在相同时间点CPZ-VEH组和CPZ-TL组动物的体重无统计学差异。行为改变:在CPZ暴露28天后,CPZ组相比CNT组,小鼠在旷场实验中CD/TD的比值显著减少;在迷盒实验的T7测试中所用时间显著减少;在社交实验中,CNT组动物能够区分空笼和笼内有不熟悉同类两种不同的情况,但CPZ组小鼠失去了这种能力。CPZ撤除3周后,CPZ-TL组相比CPZ-VEH组,小鼠在旷场实验中CD/TD的比值和CD值显著减少;在迷盒实验的T3和T4测试中所用时间显著增加;在社交实验中,CPZ-VEH组动物能够区分笼内有无不熟悉同类的情形,但是CPZ-TL组小鼠没有这种能力。脑内DA水平:ELISA检测结果显示,在CPZ暴露28天后,CPZ组相比CNT组,DA水平无显著性差异。CPZ撤除3周后,CPZ-TL组相比CPZ-VEH组,在前额叶（PFC）区域DA水平显著增高,而在纹状体（CPU）区域DA水平显著下降。RT-q PCR检测显示,D2R/D3R的m RNA表达水平均无统计学差异。脱髓鞘及再髓鞘化:在CPZ暴露28天后,CPZ组相比CNT组,IHC检测显示小鼠脑内PFC区域和CPU区域MBP染色的光密度×阳性染色面积值（IOD）显著减小,WB检测结果提示MBP表达水平显著降低。CPZ撤除3周后,CPZ-TL组相比CPZ-VEH组,IHC检测发现在PFC和CPU区域MBP染色的IOD值显著减少,WB检测结果显示MBP在CPU区域表达水平显著降低。脑组织内OLs细胞系的分化和成熟:CPZ撤除3周后,CPZ-TL组相比CPZ-VEH组,IF结果显示APC阳性细胞数量在CPU区域显著减少,而NG2阳性细胞数量在PFC区域和CPU区域显著增加。结论CPZ暴露会导致小鼠行为改变和脑内脱髓鞘。CPZ撤除3周后,小鼠的行为学改变逐渐恢复至正常,并伴随再髓鞘化过程。在此恢复期给与TL,升高了小鼠PFC的DA水平,但降低CPU的DA水平,同时损害小鼠的短时记忆和长期记忆,以及社交行为。更重要的是,该处理抑制了PFC和CPU脑区的OLs细胞系的成熟过程因而抑制CPZ撤除后该两个脑区的再髓鞘化过程。但是,TL没有显著影响D2R和D3R m RNA的表达水平。这些结果首次证明脑组织的DA水平过高或过低均抑制OLs细胞系的成熟和髓鞘化过程,因而整合了精神分裂症的DA学说和少突胶质细胞损害学说,加深了我们对于精神分裂症病理生理学的理解。
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