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目的:美她司酮是米非司酮(RU486)在体内的主要代谢产物,我们已建立了美她司酮的合成路线和提纯方法,并通报了其预防肿瘤转移的作用,本课题旨在对比研究美她司酮与米非司酮的毒性作用,探讨美她司酮和米非司酮预防肿瘤转移的作用,以完成美她司酮的临床前研究,为新药创制和备选药的后期研发奠定基础。方法:观察美她司酮对离体大鼠小肠、胃和胸总动脉平滑肌的影响;研究单次灌胃500、1000、2000和3000 mg/kg美她司酮或3000 mg/kg米非司酮对KM小鼠的急性毒性作用,仔细观察和详细记录灌胃后两周内的小鼠毒性反应;给予SD大鼠12.5、50、200mg/kg/d美她司酮或200mg/kg/d米非司酮,记录长期毒性实验期间大鼠体重、饮食饮水、行为等的变化,30天后,观察药物对大鼠的血常规和血液生化指标、组织器官的影响,并观察停药后大鼠对药物毒性反应的可逆性;建立B16-F10小鼠黑色素瘤、LLC小鼠Lewis肺癌和4T1小鼠乳腺癌动物肿瘤转移模型,测试美她司酮或米非司酮对以上三个肿瘤转移模型的预防作用,并对比二者的预防效果。结果:美她司酮具有促进离体大鼠小肠、胃和胸主动脉平滑肌的收缩作用,并呈现剂量依赖性;毒性研究显示米非司酮和美她司酮对KM小鼠的LD50值均高于3000 mg/kg;SD大鼠长期灌胃50 mg/kg/d以上浓度的美她司酮或200 mg/kg/d米非司酮会引起大鼠的肝脏脂肪变性,引起肝肿大和脂肪肝,但不会造成其他器官损伤,且毒性作用对雌性的影响较大;美她司酮显示出比米非司酮更小的肝脏毒性,二者引起的脂肪肝会随着停药时间的延长而逐渐消失。美她司酮和米非司酮可以减少B16-F10黑色素瘤、LLC肺癌和4T1乳腺癌在小鼠肺部的转移结节数量和抑制肺部肿瘤体积的增长,美她司酮的预防肿瘤转移作用具有剂量依赖性,且美她司酮显示出比米非司酮更好的预防效果。结论:美她司酮可促进离体大鼠小肠、胃和胸主动脉平滑肌的收缩,毒性较低;SD大鼠长期灌胃美她司酮会引起脂肪肝,但米非司酮引起的肝脏毒性较美她司酮严重,二者对肝脏的损伤会随着停药时间的延长而逐渐消失。美她司酮对动物肿瘤转移具有良好的预防和抑制作用,这些作用强于米非司酮,提示美她司酮比其母体药物米非司酮更安全、有效。