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脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)分为原发性脊髓损伤和继发性脊髓损伤,以及一些由于急性病毒感染引起的炎症性损伤。SCI发生后,轴突发生退行性病变,出现少突胶质细胞,神经元凋亡等,以及脊髓脱髓鞘等病理损害和功能障碍。发病机制与炎性反应、活性氧(reactive oxygen species,ROS).兴奋性毒性和代谢异常有关,但其确切的分子机制尚未阐明。因此,进一步明确SCI的损伤的发病机制至关重要。甲基苯丙胺(methamphetamine,METH)是一类被广泛滥用的精神性兴奋药物,是一种亲脂性的复合物。吸食后能短暂性的引起机体产生兴奋、情绪高涨、欣快感,以及能量代谢的升高。同时也会降低食欲、降低体重。反复使用可导致成瘾。长期METH滥用可导致神经系统损伤包括神经退行性病变。METH可以通过对多巴胺(dopamine,DA).5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)的调节作用,从而导致神经系统内白质的过度增生、灰质的损伤,以及各个脑区胶质细胞的凋亡。进入胞内的METH通过破坏神经元氧化平衡,导致氧化应激,促使DNA,蛋白质等损伤。METH还可导致兴奋性毒性,神经炎症反应,线粒体功能障碍,内质网应激I(endoplasmic reticulum stress,ERS)等。最终,METH可能导致SCI。硫氧还蛋白-1(thioredoxin一1,Trx-1)是一个分子量为12 KDa、氧化还原调节蛋白, 具有高度保守性。 其含有一个保守的活性位点序列：-Cys-G1y-Pro-Cys-。Trx-1可以抵抗ROS过量所引起的氧化应激损伤从而起到保护细胞作用。Trx-1还能够保护细胞免受神经毒素的干扰,以及过氧化氢(hydrogen peroxide,H202)紫外线照射和局部脑缺血引起的损伤。基于METH毒性作用机理与Trx-1的生物学功能,本研究通过构建Trx-1高表达转基因C57BL/6小鼠以及野生型C57BL/6小鼠METH慢性成瘾模型。使用2.5 mg/kg/d的METH隔天注射小鼠,7天以后检测小鼠成瘾行为。模型建立成功后,提取脊髓组织,检测Trx-1以及相关的分子变化。探索METH诱导脊髓损伤的分子机制以及Trx-1抵抗METH诱发损伤的分子机理。本论文研究结果如下：(1)高表达Trx-1能够通过调节Erk/CDK5途径抑制METH所致的SCI.Trx-1通过上调磷酸化细胞外信号调节蛋白激酶(phosphorylation extracellular regulatedprotein kinases,p-Erk),增加了细胞周期蛋白依赖性激酶-5(cyclin-dependent kinase-5,CDK5)在神经细胞中的保护作用,抑制髓鞘相关糖蛋白(myelin-associate-d glycoprotein,MAG)的表达水平改变。(2)高表达Trx-1通过抑制内质网应激途径抑制METH所致SCI中的细胞凋亡。Trx-1通过抑制钙离子依赖性蛋白激酶(calcium-activated neutral proteases, calp-ainl)的表达,抑制凋亡标志性分子天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3(cysteineacid-aspartate-specific proteases 3,Caspase-3)的切割与活化,抑制细胞凋亡的发生。(3)高表达Trx-1通过抑制多巴胺受体2(dopamine receptor 2,D2)的激活,进而诱导糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)通路的激活,以及抑制氧化应激和炎症,对METH所致SCI起到保护的作用。总结：METH诱导了SCI；高表达Trx-1可以通过调节多种途径抵抗METH所引起的SCI,起到保护脊髓的作用。