肿瘤多药耐药(MDR)是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对未接触过的、结构无关的、机制各异的多种抗肿瘤药物也产生交叉耐药性的现象。目前，化疗仍然是治疗恶性肿瘤的重要手段，尽管化疗方案的改进及新药的使用，临床化疗效果越来越好，但仍然发现一些患者在化疗前后对某些药物产生耐药性，从而影响化疗效果，肿瘤多药耐药性是肿瘤化疗失败的主要原因之一。开发肿瘤细胞不具耐药性的新型抗癌药物非常困难，而且也难以预料使用一段时间后是否能保持这种抗耐药性。研究表明，肿瘤细胞的多药耐药性可以被某些逆转剂所逆转，但是目前所报道的多药耐药逆转剂毒副作用均较大，并无理想的逆转剂可供使用。其中，P—糖蛋白(P—gp)介导的多药耐药机制是目前研究最多，也是最重要的一种机制，它在许多多药耐药肿瘤细胞中过表达。因此，设计合成高效，低毒的多药耐药逆转剂，与抗肿瘤药物联合使用，克服临床多药耐药性具有重要意义。本研究主要包括： ⑴综述了肿瘤多药耐药的病学状况，并对目前多药耐药的研究机制进行了总结。 ⑵综述了以P—糖蛋白为靶点的多药耐药逆转剂的研究进展。 ⑶为了研究具有高效，低毒的多药耐药逆转剂，选取一种从淫羊藿中分离得到的icariin作为起始原料，基于P—糖蛋白结构特点和作用部位，设计合成9个icariin衍生物(2-10)，其中6个为新结构的icariin衍生物(5-10)。 ⑷对icariin及衍生物2-10进行了体外逆转肿瘤多药耐药性测试。采用了MTT法检测化合物对MDR的逆转活性；荧光分光光度法检测细胞内药物阿霉素的蓄积；Caco—2细胞模型的双向转运检测化合物对P—gp抑制作用；逆转录聚合酶链反应检测化合物对多药耐药基因MDR1表达水平影响。实验结果显示化合物3和5具有较好逆转肿瘤多药耐药性作用。它们具备低毒，高效地抑制P—糖蛋白介导的药物外排作用，具有明显下调多药耐药基因MDR1表达的作用，这显示icariin这类化合物作用机制与抑制P—糖蛋白功能和下调MDR1的表达有关。化合物3和5有望成为多药耐药逆转剂，值得进一步研究。