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背景:炎症是机体免疫系统应对有害刺激所产生的防御反应,有助于清除入侵病原,促进组织修复和维持内环境稳态。然而过度或持续的炎症反应,也会造成机体急性损伤或罹患某些慢性疾病。巨噬细胞是免疫系统最重要的成员之一,在炎症反应中拥有极高的地位。由于它们的多样性和可塑性,巨噬细胞能在外环境刺激下分化成M1型巨噬细胞或者M2巨噬细胞,前者是经典的促炎细胞群,而后者则具有抗炎作用。其中M1型巨噬细胞能在LPS单独或者协同IFN-γ的作用下活化。正常情况下,人体内巨噬细胞M1和M2型极化形成一个动态平衡,当这个平衡被各种外界刺激（感染,损伤,应激等）打破时,过度活化的巨噬细胞将导致机体出现系统性炎症乃至多器官衰竭,从而造成严重的损害,因此研究巨噬细胞炎症调控的分子机制,有利于人类应对炎症这把双刃剑带来的负向伤害。MS4A6D是MS4A超家族中的一员,由四个高度疏水的跨膜结构域、两个胞外环以及胞质区的氨基端和羧基端组成。我们先前的研究发现,小鼠巨噬细胞膜表面的VSIG4可以通过结合细胞膜表面的MS4A6D,影响NLRP3和IL-1β的表达,发挥负向调节巨噬细胞炎症的作用,但文献报道,在炎症条件下,巨噬细胞活化后Vsig4的表达显著下调,并且有研究人员指出,在小鼠脑脊髓膜炎和病毒感染模型中,Ms4a6d的转录水平显著升高,这些线索表明MS4A6D在巨噬细胞介导的炎症反应中可能存在独特的生物学作用。在本课题中,我们首先明确了MS4A6D主要表达于巨噬细胞,并通过构建Ms4a6d敲除小鼠来研究其的功能。我们发现Ms4a6d敲除并不影响小鼠巨噬细胞的发育,但会使小鼠对急性炎症模型（LPS诱导的脓毒症和CGN诱导的足垫肿胀模型）产生明显的抵抗,进一步,我们发现MS4A6D是通过hem ITAM基序活化SYK信号促进巨噬细胞介导的炎症反应,因为点突变MS4A6D的hem ITAM基序酪氨酸位点会使小鼠在急性炎症模型方面的表型与Ms4a6d敲除小鼠相同。最后,我们针对MS4A6D-SYK信号筛选出小分子抗炎化合物C1632,并通过构建动物模型明确了它具有成为临床抗炎药物的潜力。方法:免疫组织化学（Immunohistochemistry,IHC）和免疫荧光（Immunofluorescence,IF）明确MS4A6D在C57BL/6小鼠组织器官中的分布和定位情况。构建Ms4a6d基因敲除小鼠,通过流式细胞术（Flow cytometry,FCM）明确脾脏巨噬细胞的频率和数目,以及巨噬细胞线粒体活性氧和巨噬细胞活化相关标志物。腹腔注射脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）构建脓毒症模型,足垫注射卡拉胶（Carrageenan,CGN）构建足垫肿胀模型。ELISA检测小鼠血清炎性因子含量。体外诱导小鼠骨髓来源的巨噬细胞,用LPS刺激并用荧光定量PCR（Quantitative Real-time PCR,q RT-PCR）检测基因的转录水平。蛋白质印迹实验（Western blot,WB）明确炎症因子表达量和信号分子的磷酸化水平。免疫共沉淀（Co-immunoprecipitation,Co-IP）、邻位连接实验（Proximity Ligation Assay,PLA）判断蛋白质间互作。结果:1.MS4A6D在小鼠组织器官中广泛存在,并主要定位于巨噬细胞,Ms4a6d敲除并不影响巨噬细胞的发育,但能使小鼠对LPS诱导的脓毒症和CGN诱导的足垫肿胀产生明显的抵抗;2.MS4A6D能促进LPS诱导的小鼠原代巨噬细胞炎症反应,其机制是通过胞内段羧基端的hem ITAM基序与SYK的SH2结构域结合,点突变MS4A6D第241位酪氨酸的小鼠与Ms4a6d基因敲除小鼠具有相同表型;3.C1632能抑制巨噬细胞炎症和巨噬细胞M1型极化,其机制可能是通过影响MS4A6D-SYK信号而发挥作用,并且C1632能显著降低小鼠LPS诱导的脓毒症模型的死亡率。结论:在小鼠巨噬细胞中,MS4A6D通过自身胞内段羧基端的hem ITAM基序,募集结合并活化胞质内的SYK,从而启动下游信号级联,调控炎症的过程。小分子化合物C1632可能通过MS4A6D-SYK信号发挥抑制巨噬细胞炎症的作用,并能有效降低LPS诱导的脓毒症小鼠的死亡率。