散结镇痛胶囊是由三七、龙血竭、浙贝母和薏苡仁四味药味组成的中药三类新药,具软坚散结、化瘀定痛之功效,临床上用于治疗子宫内膜异位症及其所致的继发性痛经、月经不调等病症。该产品于2004年获新药证书和生产批件,通过近十年的市场推广,因其确切的临床疗效,成为中药治疗子宫内膜异位症的特色大品种之一。散结镇痛胶囊现采用全处方打粉填充胶囊的传统工艺,本课题以该产品为研究对象,结合散结镇痛胶囊的原生产工艺,拟将超微粉碎技术应用于该产品的生产工艺过程。实验研究过程中,首先对制剂处方中的各单味药材进行超微粉碎研究,根据研究结果,确定各单味药材的超微粉碎工艺;制备超微粉碎工艺生产的散结镇痛胶囊,并与原工艺生产的胶囊进行溶出度以及主要药效学方面的比较研究;最后建立超微粉碎工艺制备的散结镇痛胶囊的质量标准(草案),为超微粉碎工艺制备的散结镇痛胶囊的质量控制提供科学依据。一、单味药的超微粉碎研究对散结镇痛胶囊制剂处方中的各单味药进行超微粉碎研究,主要包括一般物理性质,如外观性状、松密度、流动性、浸出物、水分、吸湿性等,以及溶出度等方面。应用超微粉碎技术后,由于粉体粒径的减小,各单味药的一般物理性质均发生一定改变:随着粒径的减小,粉体逐渐出现团聚现象,颜色变浅,粉末细腻,颗粒感消失;松密度提高;流动性变差;浸出物含量(冷浸法、热浸法)增加;含水量增加;吸湿性变强。但在溶出度的比较研究中,各单味药结果却存在差异。由溶出度测定结果和溶出拟合结果可以看出,龙血竭细粉经过超微粉碎后,随着粒径的减小,溶出度提高,溶出参数T50、Td、T90变小,细粉粉碎两次所得的超微粉(粒径为13.06μm),溶出度最好,表明超微粉粉碎工艺对龙血竭具有一定优势;但三七与浙贝母药材细粉与超微粉溶出度的比较研究发现,采用超微粉碎技术后,药材超微粉的体外溶出度并没有明显改善,且药材成分能在很短的时间内即可达到溶出平衡,溶出参数T50、Td、T90相差不大。而薏苡仁因含油脂较多,不适合单独粉碎,因此最终本课题未对薏苡仁进行单味药材的超微粉碎研究。说明对于不同药材,超微粉碎技术的应用要根据具体情况选择应用。根据各单味药材的超微粉碎研究结果,最终确定在散结镇痛胶囊的超微粉碎工艺,君药龙血竭采用超微粉碎技术,而其他药材仍采用原工艺进行粉碎。二、两种工艺制备的散结镇痛胶囊的比较研究将龙血竭细粉经由FDA气引式粉碎机粉碎不同次数,得到不同粒径的龙血竭超微粉。龙血竭细粉与超微粉分别按处方比例与制剂处方中的其他药材细粉混合,装入胶囊,得龙血竭细粉与超微粉制得的散结镇痛胶囊。对龙血竭细粉与超微粉制得的散结镇痛胶囊进行溶出度方面的比较,由结果看出,龙血竭粒径越小,散结镇痛胶囊溶出度越好,当龙血竭粉粒径为13.06 μm时,散结镇痛胶囊溶出度最好。龙血竭粒径再减小时,散结镇痛胶囊的溶出度并没有明显改善。因此选定以超微粉碎两次,粒径为13.06 μm的龙血竭超微粉制得的散结镇痛胶囊,为超微粉碎工艺制备的散结镇痛胶囊。对超微粉碎工艺制备的散结镇痛胶囊与原工艺制备的胶囊进行镇痛、抗炎等主要药效学作用的比较,结果表明同等剂量下,超微粉碎工艺生产的散结镇痛胶囊药效作用强于原工艺生产的散结镇痛胶囊。镇痛作用比较了两种工艺制剂对小鼠催产素所致痛经的影响,结果显示超微粉碎工艺制剂高、中剂量组与原工艺制剂高、中剂量组相比,有显著性差异,超微粉碎工艺制剂组镇痛效果均优于原工艺制剂组;抗炎作用比较了两种工艺散结镇痛胶囊对大鼠棉球肉芽肿的影响,实验结果超微粉碎工艺制剂中剂量组与原工艺制剂中剂量组相比,有显著性差异,超微粉碎工艺制剂组抗炎效果优于原工艺制剂组。三、超微粉碎工艺生产的散结镇痛胶囊胶囊质量标准研究照《中国药典》(2010年版)的相关要求及国家药品食品监督管理局颁布的散结镇痛胶囊质量标准为依据,对超微粉碎工艺制备的散结镇痛胶囊的质量标准进行研究,包括性状、鉴别、检查、含量测定、溶出度测定等内容。由于超微粉碎工艺制得的散结镇痛胶囊中只有龙血竭采用了超微粉碎技术,因此在超微粉碎工艺制备的散结镇痛胶囊质量标准研究中,主要对龙血竭药材进行鉴别,并以龙血竭中所含成分龙血素A、龙血素B作为含量测定和溶出度测定的指标,本品每粒含龙血竭以龙血素A(C17H18O4)和龙血素B(C18H20O5)总量计,不得少于0.75 mg;龙血素A、B分别能在50、35分钟内溶出达到90%以上。为超微粉碎工艺制备的散结镇痛胶囊质量控制研究提供科学依据。