【摘 要】
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背景及目的:益气通络颗粒（YQTL）是以补阳还五汤为主方减去当归尾、赤芍、桃仁,加丹参,由黄芪、丹参、红花、川芎和地龙五味药组成。YQTL具有益气活血,祛瘀通络之功效。对中风病中经络（轻中度缺血性卒中）恢复期气虚血瘀证疗效确切。但其作用机制尚不明确。本研究拟通过YQTL对大脑中动脉闭塞（Middle cerebral occlusion,MCAO）诱导的ICR小鼠的神经保护作用,并结合网络药理学和
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（编号:81803772）; 江苏省高校自然科学基金项目（编号:16KJA310006）; 江苏省研究生科研与实践创新计划项目（编号:XKYCX19＿155）
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背景及目的:益气通络颗粒（YQTL）是以补阳还五汤为主方减去当归尾、赤芍、桃仁,加丹参,由黄芪、丹参、红花、川芎和地龙五味药组成。YQTL具有益气活血,祛瘀通络之功效。对中风病中经络（轻中度缺血性卒中）恢复期气虚血瘀证疗效确切。但其作用机制尚不明确。本研究拟通过YQTL对大脑中动脉闭塞（Middle cerebral occlusion,MCAO）诱导的ICR小鼠的神经保护作用,并结合网络药理学和体内实验的方法探讨YQTL抗缺血性卒中（Ischemic stroke,IS）可能的作用机制。方法:1.首先,我们通过网络药理学的方法预测YQTL入脑成分治疗IS的作用靶点。采用Swisstarget数据库筛选出YQTL药物作用靶点,并同时从OMIM数据库和Genecard数据库搜取IS相关疾病靶点;利用Cytoscape 3.8.2软件构建YQTL和IS相关靶点的蛋白互作网络,并将两个网络进行合并且筛选出YQTL治疗IS的关键靶标;通过DAVID数据库对所得关键靶标进行GO分析,KEGG数据库对所得关键靶标进行通路富集分析。2.利用动物实验验证YQTL在IS中神经保护作用的机制。将80只雄性ICR小鼠（7-8周龄）随机分为8组（每组n=10）,即Sham组;12h组;24h组;48h组;Y组;Y12h组;Y24h组;Y48h组。采用大脑中动脉闭塞（MCAO）法制备IS模型,并于缺血再灌注（I/R）0、12h、24h、48h（每组n=10;5只动物用于组织学分析,5只动物用于生化分析）于腹腔注射2%戊巴比妥钠麻醉后脱臼颈椎处死小鼠,于冰上取脑备用;通过Bederson评分比较各组小鼠神经功能差异;通过TTC染色比较各组小鼠大脑梗死体积的差异;通过免疫组化实验检测小鼠缺血侧海马CA1区NeuN数量的变化;通过蛋白印迹法测定小鼠缺血半暗带区p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、p-MEK1/2/MEK1/2、p-ERK1/2/ERK1/2 蛋白水平比值的变化。3.利用AKT抑制剂LY294002及MEK1/2抑制剂U012干预并检测相关蛋白的表达。结果:1.前期通过网络药理学分析得到YQTL治疗IS的192个关键靶标;KEGG分析结果显示YQTL治疗IS可能通过PI3K/ATK、MEK1/2/ERK1/2等信号通路发挥神经保护作用。2.体内实验显示:YQTL组Bederson评分明显降低,脑梗死体积明显减少;随着缺血再灌注时间的延长,模型组缺血侧海马CA1区NeuN的数量逐渐减少,但YQTL组NeuN的数量明显比相对模型组多;随着缺血再灌注时间的延长,缺血半暗带区 p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT 蛋白水平比值逐渐降低,p-MEK1/2/MEK1/2、p-ERK1/2/ERK1/2蛋白水平比值先升高后降低,在缺血再灌注24h时最高。而YQTL组p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT蛋白水平比值在各时间段均较模型组显著升高,而p-MEK1/2/MEK1/2、p-ERK1/2/ERK1/2蛋白水平比值在各时间段均较模型组降低。结论:1.YQTL通过多靶点、多途径在IS中发挥神经保护作用,其中MEK1/2/ERK1/2、PI3K/AKT信号通路可能是YQTL治疗IS的关键机制。2.YQTL可改善MCAO小鼠Bederson神经功能评分,显著降低了 MCAO后小鼠脑梗死体积,保护了大脑海马CA1区的神经元细胞并减少神经元细胞的凋亡。本研究为YQTL治疗IS的进一步开发利用提供了丰富的理论依据。
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